酪酸梭菌活菌散聯合多潘立酮治療小兒功能性消化不良的療效及相關作用機制

吳曉燕，秦侃，王楊，張旭中，張玄

（合肥市第一人民醫院1.兒科，2.藥劑科，安徽 合肥230061；3.安徽醫科大學附屬醫院 兒科，安徽 合肥230032；4.安徽省立醫院 兒科，安徽 合肥230002；5.湖北省婦幼保健院兒童保健科，湖北 武漢430070）

功能性消化不良（functional dyspepsia,FD）是兒科常見的消化系統功能紊亂性疾病，患兒常伴有腹脹、惡心、腹痛、早飽、噯氣等臨床癥狀[1-2]。FD 雖為良性疾病，但病程較長，且癥狀反復發作或持續存在，不利于患兒的健康發育。目前臨床尚無特效藥物治療，多以經驗性對癥治療為主[3]。多潘立酮屬于一種外周多巴胺受體拮抗劑，可加速胃排空，降低胃內壓力，減輕胃酸對胃黏膜的損傷，目前廣泛用于促進胃及十二指腸蠕動方面治療中，但長期使用易產生耐藥性[4-5]。臨床實踐發現，胃腸動力藥物聯合微生物制劑治療，可加快腸黏膜修復，維持胃腸激素及細胞因子平衡，抑制有害細菌生長[6]。酪酸梭菌活菌散屬于革蘭陽性厭氧菌制劑之一，用于急慢性腹瀉中效果明顯，有助于提升胃蛋白酶活性，增強患兒消化功能，但臨床關于酪酸梭菌活菌散對FD 患兒是否可產生同樣效果的報道較少[7-8]。鑒于此，本研究采取前瞻性隨機對照試驗，評價酪酸梭菌活菌散聯合多潘立酮對FD 患兒療效、胃動力學、腦腸軸及胃腸激素等的影響，并分析相關作用機制，旨在為臨床治療提供依據。現總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月—2020年7月就診于合肥市第一人民醫院的144 例FD 患兒。根據不同治療方法將患兒分為對照組和觀察組，每組72 例。納入標準：符合《中國兒童功能性消化不良診斷和治療共識》[9]中FD 診斷標準；年齡3～16 歲；經內窺鏡、B 超等檢查未見消化系統器質性病變；入組前4 周未接受微生態制劑、促動力、抗感染等藥物治療；患兒家屬知情并簽署同意書。排除標準：由胃十二指腸、食管等部位器質性病變而誘發的消化不良；合并先天性心臟病、先天性胃腸畸形、腦性癱瘓、腸道寄生蟲病；伴有肝、腎衰竭；內分泌功能嚴重紊亂、凝血功能障礙、嚴重貧血、嚴重免疫系統缺陷；伴有敗血癥、感染等其他并發疾病。對照組男性35例，女性37 例；年齡3～12 歲，平均（6.03±2.13）歲；病程3～15個月，平均（6.13±2.73）個月；體重13～37 kg，平均（25.03±3.76）kg。觀察組男性33例，女性39例；年齡4～12 歲，平均（7.11±2.03）歲；病程4～18 個月，平均（6.73±2.02）個月；體重14～40 kg，平均（26.37±4.05）kg。兩組患兒一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有對比性。

1.2 方法

兩組患兒給予常規支持治療，包括調整飲食、建立良好排便習慣、預防及糾正水電解質與酸堿平衡等。在此基礎上，對照組接受多潘立酮治療，即飯前15～30 min 口服多潘立酮多潘立酮混懸液（北京首兒藥廠，國藥準字H20094232），0.3 mg/（kg·次），3 次/d。觀察組采取酪酸梭菌活菌散+多潘立酮（用法、用量均與對照組一致）治療，飯前15～30 min溫水送服酪酸梭菌活菌散（日本米雅利桑制藥株式會社，批準文號：SJ20140075），1 g/次，2 次/d。兩組均治療1 周。

1.3 評價指標

①療效：治療1 周后，惡心嘔吐、腹痛等臨床癥狀全部消失，食欲、食量恢復至正常，胃動力學指標在正常范圍內為治愈；臨床癥狀部分緩解，食欲及胃動力學指標恢復明顯，食量恢復至正常水平的50%為好轉；臨床癥狀、食欲、食量及胃動力學指標均未見好轉，或病情加重為無效。總有效=治愈+好轉。②胃動力學：治療前、治療1 周后使用超聲顯像儀[型號：CX-970D，綿陽索尼克電子有限責任公司，國食藥監械（準）字2008 第3230661 號]測定胃竇收縮幅度、胃竇收縮頻率、胃竇運動指數。操作如下：檢查前禁飲2～3 h，禁食4～8 h，患兒取坐位，接受空腹B 超，從劍突下行縱行切面可見橢圓形胃竇，其中胃竇容積的計算為胃竇的前后徑與1/2 左右徑之和。后囑患兒飲適量溫桔子水，6 min后檢測患兒胃竇收縮幅度、胃竇收縮頻率、胃竇運動指數。③血清相關指標：采集患兒治療前、治療1周后采外周靜脈血3 ml，以3 000 r/min 離心10 min，通過酶聯免疫吸附法（試劑盒購自北京北方生物技術研究所有限公司）測定5-羥色胺（5-HT）、神經肽S受體1（NPSR1）、P 物質（SP）及生長抑素（SST）水平，使用放射免疫計數儀（型號：CN20 型，北京中西遠大科技有限公司）測定胃動素（MTL）、促胃泌素（GAS）、瘦素（Leptin）水平，所有操作嚴格按照說明書執行。④安全性：觀察兩組患兒用藥期間是否出現頭暈、嗜睡、胃腸道反應（惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛）等不適癥狀。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 23.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒療效比較

兩組患兒總有效率比較，差異有統計學意義（χ2=4.516，P=0.034），觀察組較對照組高。見表1。

表1 兩組患兒療效比較 [n=72，例（%）]

2.2 兩組患兒治療前后胃動力學指標的變化

兩組患兒治療前后胃動力學指標的差值比較，差異有統計學意義（P<0.05），對照組較觀察組高。見表2。

表2 兩組患兒治療前后胃動力學指標的差值比較（n=72，±s）

表2 兩組患兒治療前后胃動力學指標的差值比較（n=72，±s）

組別胃竇運動指數胃竇收縮幅度/mm胃竇收縮頻率/（次/min）對照組觀察組t 值P 值-0.05±0.02-0.15±0.05 15.757 0.000-1.07±0.15-2.00±0.21 30.578 0.000-0.34±0.24-0.49±0.13 4.663 0.000

2.3 兩組患兒治療前后腦腸軸相關因子的變化

兩組患兒治療前后腦腸軸相關因子的差值比較，差異有統計學意義（P<0.05），對照組5-HT、SP 較觀察組低，NPSR1 較觀察組高。見表3。

表3 兩組患兒治療前后腦腸軸相關因子差值比較（n=72，±s）

表3 兩組患兒治療前后腦腸軸相關因子差值比較（n=72，±s）

組別5-HT/（mg/L）NPSR1/（pg/ml）SP/（pg/ml）對照組觀察組t 值P 值21.05±4.26 34.84±5.97 15.955 0.000-18.91±3.16-28.97±4.92 14.598 0.000 10.56±2.02 17.00±2.44 17.251 0.000

2.4 兩組患兒治療前后胃腸激素比較

兩組患兒治療前后胃腸激素比較，差異有統計學意義（P<0.05），對照組MTL、GAS 較觀察組高，SST、Leptin 較觀察組低。見表4。

表4 兩組患兒治療前后胃腸激素比較（n=72，ng/L，±s）

表4 兩組患兒治療前后胃腸激素比較（n=72，ng/L，±s）

組別MTL GAS SST Leptin對照組觀察組t 值P 值-51.33±6.02-80.55±8.31 24.162 0.000-27.54±4.11-37.17±6.34 10.815 0.000 7.25±1.16 12.69±2.73 15.562 0.000 20.00±4.15 67.33±5.79 56.377 0.000

2.5 兩組患兒不良反應率比較

兩組患兒不良反應率比較，差異無統計學意義（χ2=1.719，P=0.326）。見表5。

表5 兩組患兒不良反應率比較 [n=72，例（%）]

3 討論

流行病學研究顯示，FD 發病率約占兒科疾病的10%～20%，且近年來呈不斷上升趨勢[10]。FD 病理、生理機制復雜，迄今為止尚未完全闡明，多認為是由遺傳、心理、精神等諸多因素共同作用的結果，而胃酸分泌增多、胃腸動力障礙、內臟高敏感性、幽門螺桿菌等與FD 發病密切相關[11-12]。目前，臨床治療小兒FD 的重點在于消除癥狀、改善胃動力、預防復發，但尚未形成關于小兒FD 的治療標準。因此，如何制定一種高效安全的治療方案是目前臨床工作中亟待解決的難題。

本研究結果發現，觀察組治療總有效率較對照組高，治療前后胃竇收縮幅度、胃竇收縮頻率、胃竇運動指數差值較對照組高，與楊麗萍[13]研究結果基本一致，再次表明酪酸梭菌活菌散聯合多潘立酮治療FD 患兒的療效確切，有助于改善患兒胃動力學參數。分析其原因可能與兩種藥物的以下幾點作用機制相關：①多潘立酮可選擇性阻斷多巴胺2 受體，恢復食道下端括約肌張力，增強食道蠕動，加速胃排空，減少對胃部刺激，預防胃-食管反流[14]；②酪酸梭菌活菌散中富含大量酪酸梭菌，而酪酸梭菌為人體正常腸道的常駐菌，可通過與Toll 樣受體相結合，而調節Caja1 間質細胞的活動，刺激腸上皮細胞分泌諸多細胞因子，利于腸道菌群定植，改善腸道動力功能及腸黏膜屏障功能[15]；③酪酸梭菌可與腸內有益菌共存，抑制腐敗菌生長，消耗腸內氧氣，減少胺、吲哚等腸道毒素產生，進而形成有利于雙歧桿菌生長的無氧環境；④酪酸梭菌活菌散分泌的低聚糖酶可將食物殘渣中的多糖向低聚糖轉化，有助于有益菌繁殖及生長，抑制致病菌繁殖，進而恢復腸道菌群失衡；⑤酪酸梭菌活菌散可抑制炎癥介質異常表達，減輕或消除腸道炎癥，提高腸道免疫耐受力[16-17]。因此，多潘立酮、酪酸梭菌活菌散兩種藥物聯合應用可發揮協同作用，起到減輕胃腸道癥狀、改善消化功能的作用。

腦-腸-肽是情感認知中樞與腸神經系統、免疫系統、神經內分泌系統相聯系的神經-內分泌網絡，心理、精神異常及外在刺激可影響神經/胃腸神經通路，降低環形肌收縮力及迷走神經張力，減慢傳導速度及胃收縮頻率，減弱胃運動，增高內臟敏感性，進而造成胃腸動力障礙[18]。高宏[19]在一項關于FD 與血漿NPSR1 的關系研究中指出，相比健康者，FD 患者血漿中NPSR1 濃度較低，且與FD 發生密切相關。吳曉芳等[20]在一項動物實驗中發現，模型組大鼠存在明顯腦-腸-肽紊亂，即表現為Ghrelin、MTL、GAS 含量降低，SP、VIP 含量上升，通過調節腦-腸-肽表達，可達到治療疾病的效果。本研究中觀察組治療前后5-HT、SP、SST、Leptin 差值較對照組高，NPSR1、MTL、GAS 水平較對照組低，可見酪酸梭菌活菌散聯合多潘立酮治療有助于調節FD 患兒腦腸軸因子，改善胃腸激素，保障正常的胃腸運動。原因在于紊亂的微生態作用于腦腸軸，可誘發胃腸激素紊亂及炎癥因子釋放，增加通透性，造成低度炎癥及免疫激活，而酪酸梭菌活菌散作為微生態制劑之一，可產生丁酸及微生物、酶類物質，加快腸黏膜及血腦屏障修復，形成腸道生物學屏障，促進黏膜再生，改善腸道內環境，抑制黏膜受損部位的有害細菌生長，調整腸道菌群平衡，進而維持腸道正常的生理功能、免疫功能[21-22]；此外，酪酸梭菌活菌散可降低腫瘤壞死因子-α 的誘導活性，抑制炎癥反應及細胞因子誘導的凋亡，進而增強腺體分泌功能，降低胃腸蠕動、內臟的敏感性，調節胃腸激素水平[23]。考慮到聯合用藥的安全性，本研究在治療期間密切監測患兒的不良反應，結果發現，觀察組不良反應率相比對照組未見明顯差異，說明酪酸梭菌活菌散聯合多潘立酮治療FD 的安全性較高，未明顯增加不良反應，患兒可耐受。

綜上所述，酪酸梭菌活菌散聯合多潘立酮治療FD 患兒的療效確切，且未明顯增加不良反應，其作用機制可能與改善胃動力學、調節腦腸軸因子及胃腸激素水平有關。但本研究仍存在樣本量低、觀察周期短、病例來源單一等不足，故后期需進一步開展多中心、大樣本量的研究。