藥物涂層球囊治療對冠狀動脈再狹窄老年患者靶血管內膜反應、靶病變血運重建的影響

高炬，付曉輝，陶貴周，屈寶澤

（錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 心內科，遼寧 錦州121001）

經皮冠脈介入術（percutaneous coronary intervention,PCI）是臨床治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（以下簡稱冠心病）最有效的方法[1]。據相關資料數據顯示，近10年來，我國PCI 術治療冠心病年均增長率高達15%～20%，冠狀動脈支架內再狹窄問題日益突出，需采取有效措施防治[2-3]。目前，球囊成形術是臨床治療冠狀動脈再狹窄重要手段，其中切割球囊應用至冠狀動脈內狹窄部位可根據病變特點在適當壓力、時間下實現有效擴張，從而維持血流通暢，具有一定療效，但術后管腔再狹窄率較高，影響預后及生存質量[4]。藥物涂層球囊屬于新型介入治療器械，通過在球囊表面均勻涂抹藥物，發(fā)揮擴張血管、抗血管內膜增生及抑制再狹窄作用[5]。基于此，本研究通過對比藥物涂層球囊與切割球囊治療冠狀動脈再狹窄老年患者對靶血管內膜反應、靶病變血運重建的影響，旨在明確藥物涂層球囊應用優(yōu)勢及對疾病良好轉歸的積極意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年11月—2019年1月錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院收治的冠狀動脈再狹窄老年患者198 例，根據隨機數字表法分為研究組與對照組，各99例[按照等效性試驗樣本量估算公式n=2×（Uα+Uβ/2）2×（σ／δ）2（其中α=0.05，β=0.10；σ=0.40；δ=0.20）計算得出，兩組所需患者總例數應≥170 例，每組所需患者例數應≥85 例。納入標準：①PCI 術后出現心肌缺血或心絞痛等臨床表現；②冠狀動脈造影結果顯示冠狀動脈支架內再狹窄；③血管內超聲造影（intravascular ultrasound,IVUS）提示斑塊不穩(wěn)定，狹窄率50%～70%；④靶病變長度≤30 mm，狹窄率>70%，參考直徑2.5～4.0 mm；⑤臨床資料完整。排除標準：①伴腎功能衰竭者；②有嚴重出血傾向者；③術中發(fā)生心源性休克者；④合并嚴重充血性心力衰竭者；⑤伴有抗凝、抗血小板藥物禁忌者；⑥慢性閉塞性病變者；⑦伴有嚴重冠狀動脈肌橋者。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會審批通過，患者及家屬簽訂知情同意書。

1.2 方法

兩組術前完善血常規(guī)、生化、凝血功能等檢查，常規(guī)服用拜阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，1 周以上。

對照組選用傳統半順應球囊進行預擴張（球囊與血管參考直徑比率為0.8～1.0），預擴張后根據靶血管直徑（球囊與血管參考直徑比率為0.8～1.0）選擇切割球囊（美國波士頓科學國際有限公司），擴張壓力為6 atm，緩慢擴張達到擴張壓力，每5 s 遞增l atm，在最高壓力時持續(xù)60 s，如擴張后造影結果不滿意，必要時可以重復擴張。

研究組選用傳統半順應球囊進行預擴張（球囊與血管參考直徑比率為0.8～1.0），預擴張后根據靶血管直徑（球囊與血管參考直徑比率為0.8～1.0）選用合適的藥物球囊（SeQuent Please 新普立，德國貝朗醫(yī)療有限公司），表面均勻涂抹Lopromide和紫杉醇組成的基質，表面藥物含量為3 μg/mm2，并盡可能快的到達病變部位，擴張壓力為7 atm，緩慢擴張達到擴張壓力，每5 s 遞增1 atm，在最高壓力時持續(xù)60 s。兩組術后給予雙聯抗血小板治療（方法同術前），持續(xù)6 個月以上。

由專業(yè)醫(yī)護人員按照雙盲法進行檢測：①靶血管內膜反應檢測采用美國波士頓科學公司的血管內超聲顯像儀（型號為Galaxy2） 進行IVUS 檢查，測定主支最小腔徑（minimum lumen diameter,MLD）、最小管腔面積；②心功能檢測采用武漢凱進醫(yī)療技術有限公司的心臟彩色多普勒超聲診斷儀（型號為Kai-x6），測定左室射血分數（left ventricular ejection fraction, LVEF）、每搏輸出量（stroke volume, SV）。采集清晨空腹肘靜脈血3 ml，以3 000 r/min 離心10 min，取上清液，于-20℃冰箱冷凍保存待檢。NT-proBNP 水平采用免疫熒光法測定，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司，嚴格按照說明書操作。

1.3 觀察指標

①靶血管內膜反應：治療前和治療3 個月、6 個月后MLD、最小管腔面積。②心功能：治療前和治療3 個月、6 個月后LVEF、SV 及NT-proBNP 水平。③治療6 個月后不良心血管事件發(fā)生率，包括心絞痛、心肌梗死、心律失常等。④治療6 個月后管腔再狹窄率、靶病變血運重建發(fā)生率。⑤生活質量：患者治療前和治療3 個月、6 個月后采用中國心血管患者生活質量評定問卷（CCQQ）評分進行判定，主要包括病情（0～26 分）、體力（0～70 分）、醫(yī)療情況（0～6 分）、社會心理功能（0～26 分）、一般生活功能（0～17 分）及工作狀況（0～9 分），總分0～154 分，分值越高表示生活質量越好。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 統計軟件。計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗或重復測量設計的方差分析。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組年齡、性別、冠狀動脈支架內再狹窄病變長度、合并癥、吸煙史比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較 （n=99）

2.2 兩組靶血管內膜反應比較

研究組52 例進行IVUS 檢查，對照組50 例進行IVUS檢查。兩組治療前和治療3個月、6個月后MLD、最小管腔面積比較，經重復測量設計的方差分析，結果如下：①不同時間點MLD、最小管腔面積比較，差異有統計學意義（F=12.206和11.713，均P=0.000）；②兩組MLD、最小管腔面積比較，差異有統計學意義（F=10.224 和9.105，均P=0.000）；③兩組MLD、最小管腔面積變化趨勢比較，差異有統計學意義（F=11.031 和8.270，均P=0.000）。見表2。

表2 兩組靶血管內膜反應比較 （±s）

表2 兩組靶血管內膜反應比較 （±s）

MLD/mm 最小管腔面積/mm2組別n治療前0.78±0.41研究組52治療3個月后1.50±0.53治療6個月后2.83±0.69治療前0.59±0.30治療3個月后3.25±0.62治療6個月后5.71±1.68 0.80±0.39對照組50 1.14±0.46 2.51±0.61 0.62±0.28 2.63±0.57 4.80±1.39

2.3 兩組心功能比較

兩組治療前和治療3 個月、6 個月后LVEF、NT-proBNP 及SV 比較，經重復測量設計的方差分析，結果如下：①不同時間點LVEF、NT-proBNP 及SV 比較，差異有統計學意義（F=9.124、9.235 和10.591，均P=0.000）；②兩組LVEF、NT-proBNP 及SV 比較，差異有統計學意義（F=8.034、7.966 和13.117，均P=0.000）；③兩組LVEF、NT-proBNP 及SV 變化趨勢比較，差異有統計學意義（F=12.056、10.002 和15.128，均P=0.000）。見表3。

表3 兩組心功能比較 （±s）

表3 兩組心功能比較 （±s）

LVEF/%組別n研究組52治療前44.93±4.15治療3個月后48.92±3.27治療6個月后56.19±5.34對照組50 45.03±4.40 47.35±2.61 50.17±5.06組別n NT-proBNP/（μg/L）治療前1 039.23±136.79研究組52治療3個月后931.36±50.89治療6個月后811.67±93.35 1 044.64±140.68對照組50 984.10±55.74 923.19±89.69 SV/ml組別n研究組52治療前55.90±5.37治療3個月后63.47±5.11治療6個月后69.79±6.02對照組50 56.21±5.59 59.10±3.04 63.72±5.71

2.4 兩組不良心血管事件總發(fā)生率比較

兩組不良心血管事件總發(fā)生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.130，P=0.718）。見表4。

表4 兩組不良心血管事件總發(fā)生率比較[n=99，例（%）]

2.5 兩組管腔再狹窄率、靶病變血運重建發(fā)生率的比較

兩組管腔再狹窄率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組靶病變血運重建發(fā)生率比較，差異有統計學意義（P<0.05），對照組高于研究組。見表5。

表5 兩組管腔再狹窄率、靶病變血運重建發(fā)生率比較[n=99，例（%）]

2.6 兩組生活質量比較

兩組治療前和治療3 個月、6 個月后CCQQ 評分比較，經重復測量設計的方差分析，結果如下：①不同時間點CCQQ 評分比較，差異有統計學意義（F=10.882，P=0.000）；②兩組CCQQ 評分比較，差異有統計學意義（F=13.071，P=0.000）；③兩組CCQQ 評分變化趨勢比較，差異有統計學意義（F=9.134，P=0.000）。見表6。

表6 兩組生活質量比較 （n=99，分，±s）

表6 兩組生活質量比較 （n=99，分，±s）

組別治療前治療3個月后隨訪6個月后研究組對照組33.91±3.69 34.15±3.78 50.27±4.37 46.30±3.95 63.91±6.44 55.78±5.91

3 討論

近年來，隨著支架工藝、材料不斷改良，冠狀動脈再狹窄發(fā)生風險顯著下降。但相關數據表明，冠狀動脈支架內再狹窄發(fā)生率仍高達5%～10%，防治形勢較為嚴峻[6-7]。目前，臨床普遍認為冠狀動脈再狹窄發(fā)生原因眾多、機制復雜，尚無特效治療方案[8-9]。因此，積極探索較為合理、可靠療法成為臨床防治冠狀動脈再狹窄的重要課題。

孫帥等[10]研究表明，切割球囊治療冠狀動脈冠狀動脈支架內再狹窄患者術后冠狀動脈直徑狹窄度較高，且晚期丟失血管內徑明顯，嚴重影響預后改善。有臨床實踐證實，藥物涂層球囊通過于球囊表面均勻涂抹藥物，在擴張球囊過程中可持續(xù)釋放、擴散藥物，使其進入狹窄部位血管壁，從而有效降低再狹窄發(fā)生風險[11-12]。基于此，本研究對冠狀動脈再狹窄老年患者實施藥物涂層球囊與切割球囊對比治療，數據顯示，研究組治療3 個月、6 個月后MLD、最小管腔面積較對照組大，提示藥物涂層球囊治療冠狀動脈再狹窄老年患者可明顯改善靶血管內膜反應。新生內膜增生是PCI 術治療后必經血管修復過程[13]。但若新生內膜不均勻增生或過度增生，則可能造成支架絲覆蓋不全、繼發(fā)新生內膜粥樣硬化性改變、支架內血栓及冠狀動脈支架內再狹窄等不良現象，從而導致靶病變處理失敗[14-15]。故改善靶血管內膜反應至關重要。同時，紫杉醇作為藥物涂層球囊涂層基質的藥物活性成分，具有高度親脂性，可于血管內皮細胞持續(xù)發(fā)揮藥理作用，有效穩(wěn)定微管蛋白，抑制細胞快速增殖，從而降低內膜增生速度，還可控制平滑肌細胞表型改變與遷移，降低再狹窄風險[16-17]。且相關報道顯示，紫杉醇具有疏水性，可濃聚于動脈內膜，持久抑制細胞增殖[18]。此外，藥物涂層球囊利用球囊擴張壓力，使表面紫杉醇基質緊密接觸血管組織，擴大接觸面積，有利于加快血管壁組織吸收藥物成分，提高藥物生物利用度，并依靠紫杉醇脂溶性滲透進入血管內膜組織，從而抑制血管內膜增生，改善靶血管內膜反應[19-20]。本研究還發(fā)現，研究組治療6 個月后靶病變血運重建發(fā)生率較對照組低，不良心血管事件、管腔再狹窄率僅為3.03%和2.02%。推測其原因，在藥物涂層球囊治療中，紫杉醇藥效持續(xù)時間長達2 周，具備最佳藥物代謝時長，有利于強化療效，且無金屬網格、聚合物質殘留，可減少內膜炎癥反應，降低血栓風險，使靶病變血運及冠狀動脈血供得到有效改善，從而降低靶病變血運重建發(fā)生率，并有利于減少不良心血管事件及管腔再狹窄發(fā)生[21]。

有文獻指出，冠狀動脈再狹窄對PCI 術后患者心臟功能康復產生嚴重不利影響，改善心功能成為最主要目的之一[22]。本研究結果表明，研究組治療3 個月、6 個月后LVEF、SV 較對照組高，NTproBNP 較對照組低，說明藥物涂層球囊治療冠狀動脈再狹窄老年患者可顯著改善心功能。分析原因，藥物涂層球囊可通過球囊與其表面抗增殖藥物雙重作用機制加快血管早期恢復，于短時間內改善冠狀動脈血流，減輕血管壁炎癥反應，降低支架內血栓發(fā)生風險，從而為促進心功能恢復創(chuàng)造良好條件[23-24]。此外，本研究發(fā)現，研究組治療3 個月、6個月后CCQQ 評分較對照組高。提示藥物涂層球囊治療冠狀動脈再狹窄老年患者可有效改善其生活質量，可能與藥物涂層球囊可良好改善靶血管內膜反應，恢復靶血管血運、冠狀動脈血流，強化心功能等密切相關。但本研究樣本選取量較少，仍需進一步探究。

綜上所述，藥物涂層球囊治療冠狀動脈再狹窄老年患者可明顯改善靶血管內膜反應，降低靶病變血運重建發(fā)生率，促進心功能恢復，改善生活質量。