計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的原理及應(yīng)用

摘 要：計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（computer aided drug design CADD）是以計(jì)算機(jī)的數(shù)值計(jì)算、邏輯判斷、圖形處理和數(shù)據(jù)庫(kù)技術(shù)與功能為載體，運(yùn)用化學(xué)和生物信息學(xué)提供的信息資源，直接模建或間接虛擬靶點(diǎn)圖像，根據(jù)分子匹配理論和計(jì)算化學(xué)方法，模擬和計(jì)算受體與配體的相互作用，并對(duì)藥物研發(fā)的各個(gè)階段進(jìn)行輔助解釋和預(yù)測(cè)，設(shè)計(jì)出有效的先導(dǎo)物，再對(duì)先導(dǎo)物進(jìn)行優(yōu)化與改造。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)既可用于先導(dǎo)物的衍生，也可以用于先導(dǎo)物的優(yōu)化，是實(shí)現(xiàn)基于結(jié)構(gòu)和基于性質(zhì)的藥物設(shè)計(jì)的技術(shù)手段。

關(guān)鍵詞：計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)；藥物設(shè)計(jì)；原理；應(yīng)用

進(jìn)入21世紀(jì)，現(xiàn)代科學(xué)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的運(yùn)用，不斷改進(jìn)藥物發(fā)現(xiàn)的技術(shù)和方法；化學(xué)信息學(xué)和生物信息學(xué)，信息處理和轉(zhuǎn)換的根本變革，分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)、生物化學(xué)、藥物化學(xué)、結(jié)構(gòu)化學(xué)、藥理化學(xué)、藥理學(xué)的發(fā)展和交叉滲透，特別是與計(jì)算機(jī)科學(xué)的融合，產(chǎn)生了把計(jì)算機(jī)的模擬技術(shù)應(yīng)用于新藥的研究和開(kāi)發(fā)的新型方法-計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)。

1 在基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)中的作用和意義

基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)（SBDD）的基本出發(fā)點(diǎn)是針對(duì)藥物作用靶點(diǎn)和藥物分子的結(jié)構(gòu)、功能及與藥物作用方式，來(lái)設(shè)計(jì)作用專(zhuān)一、活性強(qiáng)、不良反應(yīng)少的新藥。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)將SBDD的思路以計(jì)算機(jī)方法加以實(shí)現(xiàn)，為藥物設(shè)計(jì)提供了理論思維形象化的表達(dá)及強(qiáng)有力的基本工具和手段。

隨著生物大分子結(jié)構(gòu)測(cè)定和計(jì)算機(jī)技術(shù)的進(jìn)步，SBDD得以快速發(fā)展，并且趨于定向化和合理化，減少了尋找新藥的盲目性和偶然性，提高了藥物設(shè)計(jì)的成功率，節(jié)省了新藥開(kāi)發(fā)工作的人力、物力和財(cái)力。

2 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)原理

隨著理論計(jì)算技術(shù)、X射線晶體學(xué)、核磁共振等結(jié)構(gòu)生物學(xué)測(cè)定技術(shù)的逐漸成熟，已經(jīng)可以獲得研究對(duì)象的三維結(jié)構(gòu)信息。藥物、生物大分子以及藥物-生物大分子復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)能以實(shí)驗(yàn)方法測(cè)得，也能以理論計(jì)算方法得到，并可以通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)用分子模擬軟件分析受體大分子結(jié)合部位的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，如靜電場(chǎng)、疏水場(chǎng)、氫鍵作用位點(diǎn)分布等信息。考查配體小分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，尋找和設(shè)計(jì)合理的藥物分子，識(shí)別得到分子形狀和理化性質(zhì)與受體作用位點(diǎn)相匹配的分子，設(shè)計(jì)和優(yōu)化并測(cè)試這些分子的生物活性，從而確定具有生物活性的目標(biāo)化合物。經(jīng)過(guò)多次循環(huán)，最終發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)物。

3 利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)原理進(jìn)行虛擬篩選

發(fā)現(xiàn)全新結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)化合物是藥物發(fā)現(xiàn)的目標(biāo)，藥物篩選是現(xiàn)代藥物開(kāi)發(fā)流程中檢驗(yàn)和獲取具有特定生理活性化合物的一個(gè)步驟，是指通過(guò)規(guī)范化的實(shí)驗(yàn)手段從大量化合物或者新化合物中選擇對(duì)某一特定作用靶點(diǎn)具有較高活性的化合物的過(guò)程。隨著計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)的成熟，便產(chǎn)生了通過(guò)計(jì)算機(jī)的模擬手段進(jìn)行虛擬篩選（virtual screening，VS）技術(shù)。虛擬篩選是針對(duì)重要疾病特定靶標(biāo)生物大分子的三維結(jié)構(gòu)或定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）模型，從現(xiàn)有小分子數(shù)據(jù)庫(kù)中，搜尋與靶標(biāo)生物大分子結(jié)合或符合QSAR模型的化合物，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)篩選研究。虛擬篩選是將藥物篩選過(guò)程在計(jì)算機(jī)上模擬，從上百萬(wàn)個(gè)分子中，發(fā)現(xiàn)有潛在的化合物，對(duì)化合物可能的活性作出預(yù)測(cè)，進(jìn)而對(duì)有可能成為藥物的化合物進(jìn)行有針對(duì)性的實(shí)體篩選。虛擬篩選的對(duì)象是化合物數(shù)據(jù)庫(kù)，這個(gè)數(shù)據(jù)是虛擬化的，避免了傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)篩選帶來(lái)的財(cái)力、精力、時(shí)間上的消耗，大大降低實(shí)驗(yàn)篩選化合物數(shù)量，縮小了藥物研發(fā)的周期和投入，減少了藥物開(kāi)發(fā)成本。同時(shí)，在篩選過(guò)程中考慮化合物分子的藥動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和毒性等，使篩選具有更高的內(nèi)涵。虛擬篩選被應(yīng)用于藥物活性化合物的發(fā)現(xiàn)及并行算法，實(shí)現(xiàn)了虛擬篩選的高通量化，進(jìn)而對(duì)比較有可能成為藥物的化合物進(jìn)行有針對(duì)性的實(shí)體篩選。虛擬篩選技術(shù)已經(jīng)成為當(dāng)今藥物研發(fā)的重要手段。

4 分子模擬（molecular modeling）

利用計(jì)算機(jī)圖形學(xué)進(jìn)行分子模擬的技術(shù)稱(chēng)為計(jì)算機(jī)分子模擬，簡(jiǎn)稱(chēng)分子模擬。通過(guò)分子模擬，可以進(jìn)行直觀、可視化的藥物設(shè)計(jì)；通過(guò)對(duì)分子形狀和方位進(jìn)行運(yùn)動(dòng)操作，可觀察藥物與靶點(diǎn)的相互作用，判斷靶點(diǎn)分子可能的結(jié)合位點(diǎn)，還能對(duì)藥物分子進(jìn)行整修，提出改善藥物的藥效學(xué)和動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的改良方案。

5 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的意義

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)作為分析工具（“數(shù)據(jù)挖掘”）和新想法的來(lái)源（“理性”分子設(shè)計(jì)），為藥物發(fā)現(xiàn)提供了重要的依據(jù)和支撐；這種設(shè)計(jì)方式完全是在計(jì)算機(jī)上通過(guò)軟件進(jìn)行模擬計(jì)算，成為藥物發(fā)現(xiàn)的新途徑；完全打破傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)依賴(lài)于大量的實(shí)驗(yàn)篩選、并行的化學(xué)合成的方式；計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的引入對(duì)整個(gè)研發(fā)過(guò)程都有一定的“輔助”作用，甚至成為推動(dòng)藥物研發(fā)或者決定藥物研發(fā)成敗的關(guān)鍵因素和主要途徑。

6 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的思路

作為探索新藥開(kāi)發(fā)的高效研究方法和有效的技術(shù)手段，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)通過(guò)虛擬篩選與分子對(duì)接技術(shù)，揭示藥物與機(jī)體靶標(biāo)的作用機(jī)制，探索藥物靶點(diǎn)的空間結(jié)構(gòu)，最終目標(biāo)是設(shè)計(jì)具有顯著生物活性的藥物分子。即所設(shè)計(jì)分子能選擇性地與某一靶標(biāo)結(jié)合，或者能同時(shí)對(duì)多個(gè)靶標(biāo)進(jìn)行預(yù)期的活性的調(diào)節(jié)作用。

7 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)研究的方向

圍繞藥物研究的兩大對(duì)象“藥物和受體”，自20世紀(jì)80年代起，“計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)”相關(guān)領(lǐng)域得到迅速發(fā)展，各種算法軟件日新月異。根據(jù)受體是否已知和活性數(shù)據(jù)是否定量，所有研究均可以歸屬于虛擬小分子生成、大分子結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、定量構(gòu)效關(guān)系、藥效團(tuán)模型、分子對(duì)接、全新藥物設(shè)計(jì)和動(dòng)態(tài)模擬（分子動(dòng)力學(xué)/隨機(jī)動(dòng)力學(xué)/蒙特卡洛）等七大研究方向。

在虛擬篩選時(shí)，需要產(chǎn)生大量的候選分子，這個(gè)需求導(dǎo)致產(chǎn)生了“虛擬小分子生成”研究領(lǐng)域；受實(shí)驗(yàn)測(cè)定的限制，大量的受體結(jié)構(gòu)信息需要利用計(jì)算機(jī)模擬的方法得到，這就催生了“大分子結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)”研究領(lǐng)域；早期受體結(jié)構(gòu)信息缺乏，但是圍繞著同一受體或者疾病已經(jīng)獲得多個(gè)小分子活性信息，根據(jù)該活性信息是否為定量信息，分別發(fā)展出“定量的構(gòu)效關(guān)系”和半定量的“藥效團(tuán)模型”兩個(gè)研究領(lǐng)域；隨著近年來(lái)受體結(jié)構(gòu)信息逐漸增多，誕生了“分子對(duì)接”技術(shù)；與此同時(shí)，隨著片斷組織學(xué)及前面幾個(gè)“計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)”技術(shù)的成熟發(fā)展及改進(jìn)，催生了“全新藥物設(shè)計(jì)”技術(shù)；動(dòng)態(tài)模擬（分子動(dòng)力學(xué)/隨機(jī)動(dòng)力學(xué)/蒙特卡洛）是非常特殊的技術(shù)，盡管該方法不能直接判斷出某分子是否為藥物候選分子，但是在前面六個(gè)技術(shù)中需要都會(huì)用到該方法，特別是在含有大分子結(jié)構(gòu)時(shí)，它是對(duì)整個(gè)分子體系進(jìn)行優(yōu)化使其達(dá)到某個(gè)“合理結(jié)構(gòu)”狀態(tài)不或缺的方法。

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)以其特有的高效便捷等特點(diǎn)，為藥物設(shè)計(jì)提供新的思路和創(chuàng)新途徑；為藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)提供技術(shù)保障；也為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和生物學(xué)驗(yàn)證提供了理論指導(dǎo)。通過(guò)藥物設(shè)計(jì)軟件可以從理論深度解釋實(shí)驗(yàn)結(jié)果、驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性、得到實(shí)驗(yàn)無(wú)法得到的微觀數(shù)據(jù)，并根據(jù)研究結(jié)論做出最佳決策，使藥物發(fā)現(xiàn)更經(jīng)濟(jì)有效；增強(qiáng)對(duì)科學(xué)研究的深度，從而提高科研和論述水平；通過(guò)模擬計(jì)算、指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)，避免實(shí)驗(yàn)的盲目性，從而節(jié)省實(shí)驗(yàn)經(jīng)費(fèi)的投入，并縮短研究周期。

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