調(diào)控生命過程的若干天然產(chǎn)物的合成、靶點和機制研究立項報告

摘 要：天然產(chǎn)物一直是生物活性分子特別是藥物的重要來源。天然產(chǎn)物往往與生物大分子之間存在著密切而復(fù)雜的相互作用關(guān)系，從而表現(xiàn)出調(diào)控生命過程的宏觀功能。然而，多數(shù)活性天然產(chǎn)物在自然界的含量有限，其作用靶點和作用機制尚未清楚，成為研究未知生命過程和疾病發(fā)生發(fā)展機制以及開發(fā)相應(yīng)藥物的重要瓶頸。進行天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)—靶點—機制的全方位的化學(xué)生物學(xué)研究，將為闡明生命過程的分子機制提供理論基礎(chǔ)，為尋找治療方案和新藥靶點提供可行思路，從而為服務(wù)人類健康事業(yè)、生物醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)和科學(xué)技術(shù)自身發(fā)展等方面的國家重大需求做出貢獻。該研究圍繞天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如何關(guān)聯(lián)其作用靶點從而調(diào)控生命過程這一關(guān)鍵科學(xué)問題，針對以下幾個活性天然產(chǎn)物開展合成—靶點—機制的研究：（1）腫瘤細胞遷移抑制劑fusarisetin A。癌轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致癌癥病人死亡的主要原因。從分子層面上，癌轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤細胞遷移和入侵的發(fā)生。天然產(chǎn)物fusarisetin A具有較強的腫瘤細胞遷移和入侵抑制作用，但對細胞增殖和細胞本身沒有明顯毒性。該化合物靶點未知，天然來源稀少，對其作用靶點和機制的研究將為理解腫瘤細胞遷移這一重要生命過程提供有效的途徑。（2）抗耐藥性抗菌藥物達托霉素。達托霉素是過去10年中獲批上市且尚未產(chǎn)生耐藥性的極少數(shù)抗菌藥物之一，可能通過細胞膜的破壞作用，或通過抑制YycFG介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，或抑制細菌細胞壁肽聚糖的生物合成等產(chǎn)生抗菌活性。這些獨特的作用方式預(yù)示了新型靶點的存在。在當(dāng)前抗生素過度使用的背景下，將為新型抗生素的創(chuàng)制提供機遇。（3）新型免疫抑制劑sanglifehrin A （SFA）。免疫抑制劑SFA能夠有效地抑制白細胞介素2依賴的T細胞增殖和有絲分裂原激活的B細胞增殖。它能夠與親環(huán)蛋白結(jié)合，并且同時作用于另一未知的靶點蛋白從而產(chǎn)生活性，但與目前廣泛使用的免疫抑制劑CsA、FK506、rapamycin等有著完全不同的作用途徑，對其靶點和機制的闡明對理解免疫過程的分子機理具有重要科學(xué)意義。具體包括以下幾方面研究內(nèi)容：（1）以上天然產(chǎn)物及其類似物的功能性和多樣性導(dǎo)向的化學(xué)合成。（2）以上天然產(chǎn)物在生物體系中準確、全面的靶點識別。（3）以上天然產(chǎn)物與生物靶點在原子水平上的結(jié)合方式及其作用機制。

關(guān)鍵詞：腫瘤細胞遷移抑制劑 抗耐藥性抗生素 免疫抑制劑 化學(xué)合成 靶點識別 作用機制

Abstract： Natural products have been an important source of biologically active substances， in particular， drugs. They regulate biological events through the interaction with biomacromolecules. However， many natural products are scarce in nature， and their targets and modes of action are often unclear. These disadvantages hamper the studies of biological events and disease mechanisms using the tool of natural products， as well as drug discovery potentially. Thus， the systematic study of the scalable synthesis， target identification， and modes of action， of phenotypically active natural products is essential to take full advantage of the superior properties of natural products. We choose fusarisetin A， daptomycin， and sanglifehrin A as targets as well as tools for such systematic studies.

Key Words： Tumor cell migration inhibitor； Anti-resistance antibiotic； Immunosuppressive agent； Chemical synthesis； Target identification； Mode of action

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