脈絡舒通丸聯(lián)合利伐沙班對復雜脛骨平臺骨折術后血栓形成的影響

王愛軍 陶建峰

1.河北省唐山市第二醫(yī)院創(chuàng)傷二科，河北唐山 063000；2.河北省唐山市第二醫(yī)院關節(jié)一科，河北唐山 063000

脛骨平臺是膝關節(jié)重要負荷結構，暴力沖擊下易發(fā)生骨折，而復雜脛骨平臺骨折損傷面大，關節(jié)面破壞嚴重，多伴有軟組織損傷，主要治療方式是手術[1-3]。然而，手術刺激易激活纖維蛋白溶解系統(tǒng)，增加血栓形成概率，加上術后臥床，導致術后深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）的發(fā)生，危害極大。目前臨床用于預防術后血栓形成的藥物包括注射用肝素和口服的利伐沙班、達比加群酯等，但存在出血等不良反應[4]。中藥復方脈絡舒通丸是國醫(yī)大師唐祖宣的臨床經(jīng)驗方，具有活血化瘀通絡、清熱解毒利濕等作用，可用于術后DVT 的預防[5-6]，但目前鮮見其在復雜脛骨平臺骨折術后應用的報道。本研究在利伐沙班的基礎上加用脈絡舒通丸用于預防復雜脛骨平臺骨折術后血栓，并觀察對患者凝血纖溶指標的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取河北省唐山市第二醫(yī)院2018 年1 月至2019 年12 月收治115 例復雜性脛骨平臺骨折患者，均經(jīng)MRI 或CT 確診。按隨機數(shù)字表法將其分為對照組57 例和觀察組58 例。其中對照組男30 例，女27 例；平均年齡（51.4±6.0）歲；平均體重指數(shù)（23.5±5.2）kg/m2；Schatzker 分型：Ⅴ型22 例，Ⅵ型35 例。觀察組男33 例，女25 例；平均年齡（50.8±7.4）歲；平均體重指數(shù)（23.7±4.6）kg/m2；Schatzker 分型：Ⅴ型21 例，Ⅵ型37 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過。

1.2 納入標準

①年齡18～75 歲；②因外傷致脛骨平臺骨折需行內(nèi)固定手術；③新發(fā)骨折；④病程＜7 d；⑤患者及家屬知情同意。

1.3 排除標準

①病理性骨折、陳舊性骨折；②術前雙下肢動靜脈彩超檢查示有血栓形成；③肝腎功能不全；④有出血性疾病或凝血機制障礙；⑤合并感染、惡性腫瘤、精神疾患；⑥孕婦及哺乳期女性；⑦對治療藥物或輔料過敏。

1.4 治療方法

兩組均接受鎖定鋼板內(nèi)固定術，術后禁食辛辣刺激性食物、戒除煙酒。除其余術后常規(guī)治療外，對照組術后6 h 口服利伐沙班片（規(guī)格：10 mg，拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：X145），10 mg/次，1 次/d；觀察組在對照組基礎上加服脈絡舒通丸（規(guī)格：12 g/瓶，魯南厚普制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：20180112），12 g/次，3 次/d。兩組均連續(xù)用藥14 d。

1.5 觀察指標

①疼痛：術前及術后1、3、7、14 d 采用數(shù)字評分法（numeric rating scales，NRS）[7]評價疼痛情況，分數(shù)越高表明疼痛越明顯。②凝血纖維蛋白溶解指標：術前及術后1、3、7 d 空腹12 h 抽取肘靜脈血，采用雷杜RAC-050 型全自動凝血分析儀（深圳雷杜生命科學股份有限公司）檢測凝血指標凝血酶原時間（prothrom bin time，PT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB），纖維蛋白溶解指標D-二聚體（D dimer，D-D）和纖維蛋白原降解產(chǎn)物（fibrinogen degradation product，F(xiàn)DP）。③記錄患肢腫脹消退時間，其中患肢周長較健側增加≥10%認為出現(xiàn)腫脹（皮紋可能消失），與健側周長相差≤5%且皮紋恢復認為腫脹消退[8]。④DVT 發(fā)生率：行雙下肢動靜脈彩超檢查觀察DVT 發(fā)生情況。⑤記錄兩組用藥過程中的不良反應發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，比較采用t 檢驗，重復測量資料的比較采用重復測量方差分析。計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組術前及術后1、3、7、14 d 的NRS 評分比較

整體分析發(fā)現(xiàn)：兩組術前及術后1、3、7、14 d 的NRS 評分組間比較、時間點比較及交互作用差異均有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。進一步兩兩比較，組內(nèi)比較：兩組術后3、7 d 的NRS 評分均高于術前，術后7、14 d的NRS 評分均低于術前，兩組術后3、7、14 d 的NRS評分均低于術后1 d，兩組術后7、14 d 的NRS 評分低于術后3 d，兩組術后14 d 的NRS 評分均低于術后7 d（P ＜0.05）。組間比較：觀察組術后3、7、14 d 的NRS 評分均低于同期對照組（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組術前及術后1、3、7、14 d 的NRS 評分比較（分，±s）

表1 兩組術前及術后1、3、7、14 d 的NRS 評分比較（分，±s）

注 與本組術前比較，aP ＜0.05；與本組術后1 d 比較，bP ＜0.05；與本組術后3 d 比較，cP ＜0.05；與本組術后7 d 比較，dP ＜0.05；與對照組同期比較，eP ＜0.05。NRS：數(shù)字評分法

2.2 兩組術前及術后1、3、7 d 的凝血及纖維蛋白溶解指標比較

整體分析發(fā)現(xiàn)：兩組術前及術后1、3、7 d 的D-D、FIB、FDP 的組間比較、時間點比較及交互作用差異均有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。進一步兩兩比較，組內(nèi)比較：兩組術后1、3、7 d 的FIB、D-D、FDP 高于術前，兩組術后3、7 d 的FIB、D-D 低于術后1 d，對照組術后3、7 d 及觀察組術后7 d 的FDP 均低于術后1 d，兩組術后7 d 的FIB、D-D、FDP 均低于術后3 d（P ＜0.05）。組間比較：觀察組術后3、7 d 的FIB、D-D、FDP低于同期對照組（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組術前及術后1、3、7 d 的凝血及纖維蛋白溶解指標比較（±s）

表2 兩組術前及術后1、3、7 d 的凝血及纖維蛋白溶解指標比較（±s）

注 與本組術前比較，aP ＜0.05；與本組術后1 d 比較，bP ＜0.05；與本組術后3 d 比較，cP ＜0.05；與同期對照組比較，dP ＜0.05。PT：凝血酶原時間；TT：凝血酶時間；APTT：活化部分凝血活酶時間；FIB：纖維蛋白原；D-D：D-二聚體；FDP：纖維蛋白原降解產(chǎn)物

2.3 兩組患肢腫脹消退時間和DVT 發(fā)生率比較

對照組患肢腫脹消退時間和DVT 發(fā)生率分別為（6.50±1.13）d 和3.51%（2/57），觀察組患肢腫脹消退時間和DVT 發(fā)生率分別為（5.78±0.85）d 和1.72%（1/58）。觀察組患肢腫脹消退時間短于對照組（t=3.866，P ＜0.001），兩組DVT 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2＜0.001，P=0.988）。

2.4 兩組不良反應發(fā)生情況比較

對照組牙齦輕度出血2 例，鼻衄1 例，停藥后消失，不良反應總發(fā)生率為5.26%（3/57）；觀察組牙齦輕度出血、輕度惡心各1 例，停藥后消失，不良反應總發(fā)生率為3.45%（2/58）。兩組不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2＜0.001，P=0.984）。

3 討論

生理條件下，體內(nèi)的凝血、纖維蛋白溶解系統(tǒng)處于動態(tài)平衡狀態(tài)，如果這個平衡被打破就會導致出血或血栓形成。復雜脛骨平臺骨折創(chuàng)面大、損傷重，手術復雜，機體應激反應大；加之術中麻醉、使用止血帶等，導致了術后凝血、纖維蛋白溶解系統(tǒng)動態(tài)平衡被破壞，增加血栓發(fā)生的風險。凝血因子PT 可反映外源性凝血途徑的活躍狀態(tài)，APTT 代表內(nèi)源性凝血系統(tǒng)功能，TT 可反映血漿內(nèi)可溶性纖維蛋白原轉化為不可溶性纖維蛋白所需的時間，F(xiàn)IB 也是一個關鍵的凝血因子。D-D 是反映體內(nèi)高凝狀態(tài)的標志物，F(xiàn)DP 反映凝血纖溶系統(tǒng)活躍狀態(tài)，常與D-D 一同檢測[9]。上述指標的改變可以作為血栓發(fā)生的前瞻性指標。利伐沙班是一種特異性的凝血因子X 抑制劑，通過選擇性抑制游離Xa 因子或凝血酶原復合物，阻止凝血酶原轉化為凝血酶從而抑制血栓形成[10-11]，因此選為基礎治療藥物。

脈絡舒通丸是國醫(yī)大師唐祖宣的臨床經(jīng)驗方，由經(jīng)典名方重組，包括二妙散（黃柏、蒼術）、止痙散（蜈蚣、全蝎）、四妙勇安湯（玄參、當歸、甘草、金銀花）、當歸補血湯（當歸、黃芪）、芍藥甘草湯（白芍、甘草），五方中側重祛濕消腫（二妙散），有的側重化瘀通絡（止痙散），有的側重于清熱解毒（四妙勇安湯），五方有機融合并進行加味后，優(yōu)勢互補，具有活血化瘀通絡、清熱解毒利濕等多重功效[12]。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芪具有增強機體免疫功能和造血功能、抗應激、抗?jié)儭⒖馆椛洹⒖咕⒖共《尽⒔档脱吼ざ鹊茸饔肹13-16]；水蛭素具有很好的溶栓、抗凝作用，還可降低血液黏度，是其抗凝、抗血栓的物質(zhì)基礎[17-18]；當歸具有抗血小板聚集、抗炎、抗腫瘤等功能[19-21]。應用脈絡舒通顆粒預防模型動物骨折后的高凝狀態(tài)，兼有抗炎、保護血管內(nèi)皮等作用[22-24]，臨床除用于預防血栓形成外[25]，也用于血栓性淺靜脈炎[26]、血栓閉塞性脈管炎[27]等。

本研究結果顯示，兩組術后1 d 的D-D、FIB、FDP顯著增高，提示此時機體血液處高凝狀態(tài)，易形成DVT 等血栓；用藥后兩組D-D、FIB、FDP 均顯著降低，提示患者術后血黏度降低、血流狀態(tài)改善，在一定程度上抑制了血栓形成；與對照組比較，觀察組術后3、7 d 的FIB、D-D、FDP 更低，提示血栓形成風險進一步降低。觀察組術后3、7、14 d 的NRS 評分較對照組低，提示患者疼痛得到明顯改善，可能與脈絡舒通丸的抗炎[6,13]、調(diào)節(jié)機體凝血及纖維蛋白溶解功能有關。為預防股骨頭壞死術后DVT 的形成，有研究給予患者低分子肝素及脈絡舒通丸，結果發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，研究組下肢腫脹、疼痛及DVT 發(fā)生率較少，靜脈血流速度較高，靜脈通暢評分較低，D-D 及各凝血指標改善更為明顯[5]。也有研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班聯(lián)合脈絡舒通丸可抑制術后FIB、D-D 升高，降低患肢腫脹程度，不增加DVT 發(fā)生率[7,27]。本研究結果顯示，觀察組腫脹消退時間短于對照組，提示在發(fā)揮抗凝的同時脈絡舒通丸還具有良好的活血化瘀消腫作用。兩組DVT發(fā)生率、不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），提示脈絡舒通丸安全性好。

綜上，脈絡舒通丸用于復雜脛骨平臺骨折術后，可改善患者凝血及纖維蛋白溶解功能，有效預防復雜脛骨平臺骨折術后血栓形成，優(yōu)于單獨使用利伐沙班。