雷珠單抗聯合黃斑區格柵樣光凝治療視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫

張　翀，牛彤彤

作者單位：(110031)中國遼寧省沈陽市第四人民醫院眼科

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·臨床研究·

雷珠單抗聯合黃斑區格柵樣光凝治療視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫

張翀，牛彤彤

作者單位：(110031)中國遼寧省沈陽市第四人民醫院眼科

Effect of Ranibizumab with macular grid pattern photocoagulation for macular edema caused by branch retinal vein occlusion

Chong Zhang, Tong-Tong Niu

Department of Ophthalmology,Shenyang the Fourth Hospital of People, Shenyang 110031, Liaoning Province, China

Correspondence to:Chong Zhang. Department of Ophthalmology, Shenyang the Fourth Hospital of People, Shenyang 110031, Liaoning Province, China. xiaochong996402@sina.com

Received：2015-12-14Accepted：2016-03-15

Abstract

?AIM:To evaluate the effect of Ranibizumab (lucentis) combined with macular grid pattern photocoagulation in the treatment of macular edema caused by branch retinal vein occlusion (BRVO).

?METHODS:Forty-two patients (42 eyes) diagnosed as macular edema caused by BRVO by fundus fluorescence angiography (FFA) and optical coherence tomography (OCT) were enrolled. The patients were randomized divided into two groups:group 1 (combined therapy group) received lucentis intravitreal injection combined with macular grid pattern photocoagulation;group 2 (photocoagulation therapy group) received macular grid pattern photocoagulation only. The best corrected visual activity (BCVA), central macular thickness (CMT) and complications were compared between the two groups at 1, 3 and 6mo after treatments.

?RESULTS:Compared to before treatments, at 1, 3 and 6mo after treatments:the changes of BCVA and CMT were significant different in group 1 (P<0. 05). Compared with before treatments, at 1mo after treatments:changes of BCVA and CMT had no significant differences in group 2 (P>0. 05);but at 3 and 6mo after treatments:BCVA and CMT improved gradually and the differences were significant in group 2 (P<0. 05).The changes of BCVA and CMT between the two groups were statistically significant at 1, 3 and 6mo after treatments(P<0.05).

?CONCLUSION:Ranibizumab intravitreal injection combined with macular grid pattern photocoagulation therapy can effectively reduce macular edema caused by BRVO, improve vision acuity. Compared with macular grid pattern photocoagulation therapy, combination therapy works more quickly, and reduces macular edema more.

KEYWORDS:?branch retinal vein occlusion;macular edema;ranibizumab;grid pattern laser photocoagulation

Citation:Zhang C, Niu TT.Effect of Ranibizumab with macular grid pattern photocoagulation for macular edema caused by branch retinal vein occlusion.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(4):702-705

摘要

關鍵詞：視網膜分支靜脈阻塞；黃斑水腫；雷珠單抗；格柵樣光凝

引用：張翀，牛彤彤.雷珠單抗聯合黃斑區格柵樣光凝治療視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫.國際眼科雜志2016;16(4):702-705

0引言

視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是中老年人常見的高致盲率視網膜血管性疾病，發病率僅次于糖尿病視網膜病變[1-2]，為0.6%～2%[3]。其發病與年齡、糖尿病、高血壓、青光眼、血液黏度等因素有關。其中視網膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)發病占RVO的80%[4]。繼發黃斑水腫(macular edema)是BRVO視力下降的主要原因之一。黃斑水腫是由于黃斑區局部毛細血管內皮細胞血-視網膜屏障損害，致液體滲漏造成的一種細胞外水腫[5]。低氧誘導血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平上調增加了血管通透性，從而使黃斑水腫患者視網膜內滲液增多[6]。有研究表明，RVO繼發黃斑水腫患者房水VEGF濃度較對照組明顯升高，且黃斑水腫持續時間與房水VEGF濃度呈負相關[7]。傳統的格柵光凝是治療BRVO所致黃斑水腫的主要治療手段，但對于頑固性黃斑水腫視力改善不理想。近年來，抗VEGF藥物雷珠單抗在眼科領域廣泛應用，對年齡相關性黃斑變性及糖尿病視網膜病變引起的黃斑水腫療效顯著。本研究通過玻璃體腔注射雷珠單抗聯合黃斑區格柵樣光凝的方法治療BRVO繼發黃斑水腫，取得了良好的治療效果，現報告如下。

表1兩組患者治療前臨床資料

參數聯合治療組(n=21)激光治療組(n=21)P年齡(x±s,歲)54.1±3.754.9±5.10.576性別0.537男(眼)1210女(眼)911標準化LogMAR視力(x±s)0.758±0.1370.765±0.1890.465眼壓(x±s,mmHg)15.6±1.716.0±0.90.299病程(x±s,mo)3.4±1.23.5±1.60.109CMT(x±s,μm)462.56±80.46455.00±75.560.173

1對象和方法

1.1對象選取2014-03/12在沈陽市第四人民醫院眼科門診經常規檢查、眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)及光學相干斷層掃描(optical coherence tomography， OCT)檢查確診為BRVO引起的黃斑水腫患者42例42眼，其中男22例22眼，女20例20眼，年齡42～68(平均54.7±4.5)歲，病程1wk～6mo(平均3.5mo)，隨訪時間為6mo。本研究獲得沈陽市第四人民醫院醫學倫理委員會批準，所有納入研究的患者治療前均簽署知情同意書。納入標準：(1)視力突然下降并低于0.5；(2)FFA檢查顯示黃斑區彌漫性熒光素滲漏；(3)OCT顯示黃斑區視網膜厚度增加，黃斑中心凹消失或隆起[6]。排除標準：(1)有既往治療史，玻璃體腔內注射及視網膜激光光凝治療史；(2)合并其他影響視力的眼部疾病者；(3)合并嚴重心腦血管疾病者；(4)未能按研究計劃完成治療和隨訪者。將42例42眼患者按隨機數字表法分為聯合治療組21例21眼和光凝治療組21例21眼，玻璃體腔內注射Ranibizumab聯合黃斑區格柵樣光凝治療為聯合治療組，單純黃斑區格柵樣光凝治療為光凝治療組。所有患者術前均進行最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、裂隙燈、間接檢眼鏡、眼壓、驗光、OCT及FFA檢查。經統計學分析，其年齡、性別、視力、眼壓、病程及黃斑中心視網膜厚度(central macular thickness，CMT)的基線在兩組間均無統計學差異(P>0.05，表1)。

1.2方法

1.2.1治療方法聯合治療組：先行ranibizumab玻璃體腔內注射，1wk后行標準的黃斑區格柵狀光凝，隨診過程中發現視力下降，CMT增厚者，于1mo后行第2次ranibizumab玻璃體腔內注射(n=5)；激光治療組：行黃斑區格柵樣光凝治療。兩組患者治療后隨訪6mo，觀察兩組患者治療后1、3、6mo的BCVA、眼壓、眼底出血程度及黃斑水腫分析、FFA、OCT的變化情況，以及不良反應發生情況。

1.2.2 Ranibizumab玻璃體腔內注射注藥前左氧氟沙星滴眼液滴眼6次/d，連續3d清潔結膜囊；注藥前沖洗淚道，清潔結膜囊。注藥前30min復方托吡卡胺滴眼液散瞳。玻璃體腔注射按照內眼手術規范進行，在手術室內完成。鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，聚維酮碘清洗消毒結膜囊，于顳下方角膜緣后4mm，以30G針頭垂直眼球壁進針，緩慢注入0.05mL ranibizumab注射液，小心抽出注射針，無菌棉簽按壓防止返流，查術眼光感，指測眼壓正常，妥布霉素地塞米松眼膏涂術眼，包扎術眼。術后左氧氟沙星滴眼液滴眼6次/d，連續用7d。

1.2.3黃斑區格柵樣光凝采用美國IRDEX公司的532半導體激光治療儀進行標準的黃斑區C形格柵狀光凝：保留視盤黃斑束部位，自距黃斑中心凹500μm開始向外，用直徑100μm的光斑圍繞中心凹做2～3排環形光凝，能量大小為200～400mW，曝光時間0.1～0.2ms，產生Ⅰ～Ⅱ級光斑，光斑間隔1個光斑直徑，再以直徑200μm的光斑對黃斑拱環區域內光凝，能量大小為200～400mW，曝光時間0.1～0.2ms，產生Ⅰ～Ⅱ級光斑，光斑間隔1個光斑直徑。

1.2.4療效觀察指標所有患者在治療前及治療后1、3、6mo均進行詳細的眼科檢查，包括BCVA、裂隙燈、間接檢眼鏡、眼壓(日本佳能TX-20)、OCT(德國蔡司HD-OCT)檢查。其中BCVA轉化成標準化LogMAR視力，CMT測量采用手動測量從內界膜表面至RPE層表面之間的距離。

表2兩組患者治療前后標準化LogMAR視力

分組眼數治療前治療后1mo治療后3mo治療后6mo激光治療組210.765±0.1890.749±0.1690.628±0.1340.544±0.169聯合治療組210.758±0.1370.604±0.0890.540±0.1090.487±0.097

表3兩組患者治療前后CMT變化

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2結果

2.1兩組患者治療前后BCVA的變化聯合治療組治療后患者的視力顯著優于激光治療組的患者視力(F=10.17，P=0.006)，而且治療后的不同時間點患者視力有統計學差異(F=7.89，P=0.011)。治療前后不同時間點激光治療組和聯合治療組視力變化情況見表2，聯合治療組治療后第1、3、6mo患者視力均有提高，與治療前比較均有統計學差異(P=0.023、0.003，P<0.01)。聯合治療組術后不同時間點比較有統計學差異(P<0.05)。激光治療組治療后1mo視力提高不明顯，與治療前比較無統計學差異(P=0.671)，治療后3mo和6mo視力逐步提高，與治療前比較有統計學差異(P=0.031、0.007)。

2.2兩組患者治療前后CMT變化治療前后不同時間點激光治療組和聯合治療組OCT測量的CMT值變化情況見表3，聯合治療組治療后患者的CMT值較激光治療組的患者顯著降低(F=12.43，P=0.003)，治療后隨著時間的變化CMT值亦存在顯著變化(F=6.11，P=0.023)。聯合治療組治療后第1、3、6mo時CMT值降低，與治療前比有統計學差異(P=0.041、0.011、0.001)。激光治療組治療后1mo與治療前相比CMT變化差異無統計學意義(P=0.087)，治療后3mo和6mo時CMT值與治療前相比有顯著性降低(P=0.022、0.007)。聯合治療組與激光治療組在治療后第1、3、6mo，兩組間CMT值比較有統計學差異(P=0.047、0.028、0.011)。

2.3患者術中和術后的并發癥情況所有患者在術中、術后及隨訪期間均未見眼壓升高、玻璃體出血、眼內炎等嚴重并發癥。

3討論

BRVO是中老年人發病率第二的視網膜血管性疾病，與動脈硬化有關。視網膜血管壁的增厚和硬化導致視網膜靜脈變窄，血流凝滯，血栓形成。BRVO繼發黃斑水腫是視功能損害的首要原因[8]，黃斑水腫由于黃斑毛細血管后小靜脈回流受阻，毛細血管內壓力增加，內皮細胞受損而發生滲漏所致[9]。另外，靜脈受到阻塞后，會導致毛細血管無灌注和組織缺血缺氧，從而引起一些內源性細胞因子如前列腺素[10]、VEGF[6]等釋放造成血管的通透性增加。因此，針對上述原因，目前黃斑水腫的治療方法主要有黃斑區的格柵樣光凝和玻璃體腔內注射抗VEGF類藥物。

黃斑區格柵樣光凝是治療BRVO繼發黃斑水腫公認的、安全有效的治療方法，其作用機制為：(1)通過激光的熱效應降低病變區域視網膜耗氧量，改善阻塞區域缺血缺氧的狀況，改善黃斑區血液循環；(2)減少血液回流，在一定程度上緩解黃斑水腫。有研究證實，黃斑區格柵樣光凝可減輕約50%由黃斑水腫引起的視力喪失[11]，但對一些難治性黃斑水腫如嚴重的彌漫性黃斑水腫、視網膜顯著增厚的黃斑水腫，單純激光治療難以奏效，這是由于視網膜光凝并不能根本解決視網膜血管通透性改變的問題。

VEGF-A是在缺血缺氧誘導的新生血管形成過程中起最重要作用的生長因子。VEGF-A與受體結合觸發一系列級聯反應，促進血管內皮細胞分裂增殖、新生血管生成[12]。有研究表明RVO患者的玻璃體VEGF濃度明顯升高，高于糖尿病視網膜病變等視網膜血管性疾病[13]。且房水VEGF濃度與RVO患者虹膜新生血管的發生有關[14]。在BRVO中證實了VEGF的濃度與黃斑水腫的程度呈正相關[15]。因此，抗VEGF治療已逐漸成為治療BRVO合并黃斑水腫的研究新熱點。雷珠單抗是能與VEGF-A所有亞型結合的抗體片段，2006年雷珠單抗獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準，用于治療新生血管性的AMD，其整體安全性、有效性和給藥方式已在治療AMD的大量臨床和實驗研究中被證實[16]。

本研究中，我們將玻璃體腔注射ranibizumab與黃斑區格柵樣光凝結合起來，通過臨床觀察發現，與單純激光治療組相比，聯合治療組治療后各時間點與治療前比較BCVA及CMT均有明顯差異，而激光治療組治療后1mo，BCVA及CMT較治療前無顯著改善，在治療后3、6mo時BCVA及CMT較治療前有顯著改善。分析原因可能由于單純黃斑區格柵樣光凝只能通過降低視網膜耗氧量和減少血液回流來緩解黃斑水腫，不能從根本上解決血管滲漏的問題。且在早期水腫較重時進行光凝，需要的光凝能量較大，對光感受器的損傷重，影響視力預后。聯合治療較單純激光治療起效更迅速，能更好地減輕黃斑水腫，促進視網膜功能的恢復，提升患者視力。由于ranibizumab起效快、作用強，可于治療短期內明顯地減輕黃斑水腫，提升視力，其后再行黃斑區格柵樣光凝治療，能以較低的能量更有效地完成，減輕光凝造成的損傷，以最小的損傷達到最佳的治療效果。而且聯合治療減少了患者玻璃體注射ranibizumab的次數，減輕了患者的經濟負擔，降低了并發癥如眼內炎、高眼壓等發生的風險。本研究樣本量相對較少，隨訪觀察時間有限，有關玻璃體腔注射ranibizumab聯合黃斑區格柵樣光凝治療BRVO繼發黃斑水腫的安全性、并發癥、長期療效以及影響療效的相關因素尚需進行多中心、大樣本、前瞻性、隨機的進一步研究驗證。

參考文獻

1 The Branch Vein Occlusion Study Group. Argon laser photocoagulation for macular edema in branch vein occlusion.AmJOphthalmol1984;98(3):271-282

2 Gewaily D, Greenberg PB. Intravitreal steroids versus macular edema secondary to central vein occlusion.CochraneDatabaseSystRev2009;21(1):CD007324

3 Cugati S, Wang JJ, Rochtchina E,etal. Ten-year incidence of retinal vein occlusion in an older population:The Blue Mountains Eye Study.ArchOphthalmol2006;124(5):726-732

4 Klein R, Moss SE, Meuer SM,etal. The 15-year cumulative incidence of retinal vein occlusion:The Beaver Dam Eye Study.ArchOphthalmol2008;126(4):513-518

5 Guex-Crosier Y. The pathogenesis and clinical presentation of macular edema in inflammatory diseases.DocumentaOphthalmologica1999;97(3-4):297-309

6 Noma H, Funatsu H, Yamasaki M,etal. Pathogenesis of macular edema with branch retinal vein occlusion and intraocular levels of vascular endothelial growth factor and interleukin-6.AmJOphthalmol2005;140(2):256-261

7 Funk M, Kriechbaum K, Prager F,etal. Intraocular concentrations of growth factors and cytokines in retinal vein occlusion and the effect of therapy with bevacizumab.InvestOphthalmolVisSci2009;50(3):1025-1032

8 Scholl S, Augustin A, Loewenstein A,etal. General pathophysiology of macular edema.EurJOphthalmol2011;21(S6):10-19

9 Tranos PG, Wickremasinghe SS, Stangos NT,etal. Macular edema.SurvOphthalmol2004;49(5):470-490

10 Arnarsson A, Stefansson E. Laser treatment and the mechanism of edema reduction in branch retinal vein occlusion.InvestOphthalmolVisSci2000;41(3):877-879

11 Shima DT, Adamis AP, Ferrara N,etal. Hypoxic induction of endothelial cell growth factors in retinal cells:identification and characterization of vascular endothelial growth factor (VEGF) as the mitogen.MolMed1995;1(2):182-193

12 Keane PA, Sadda SR. Retinal vein occlusion and macular edema - critical evaluation of the clinical value of ranibizumab.ClinOphthalmol2011;5:771-781

13 Aiello LP, Avery RL, Arrigg PG,etal. Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders.NEnglJMed1994;331(22):1480-1487

14 Boyd SR, Zachary I, Chakravarthy U,etal. Correlation of increased vascular endothelial growth factor with neovascularization and permeability in ischemic central vein occlusion.ArchOphthalmol2002;120(12):1644-1650

15 Adamis AP, Shima DT, Yeo KT,etal. Synthesis and secretion of vascular permeability factor/ vascular endothelial growth factor by human retinal pigment epithelial cells.BiochemBiophysResCommun1993;193(2):631-638

16 Pieramici DJ, Avery RL. Ranibizumab:treatment in patients with neovascular age related macular degeneration.ExpOpinBiolTher2006;6(11):1237-1245

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.4.28

收稿日期：2015-12-14 修回日期： 2016-03-15

通訊作者：張翀.xiaochong996402@sina.com

作者簡介：張翀，畢業于中國醫科大學，醫學碩士，主治醫師，研究方向：眼底病。

目的：評價雷珠單抗聯合黃斑區格柵樣光凝治療視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫的臨床療效。

方法：經眼底熒光血管造影及光學相干斷層掃描檢查確診的視網膜分支靜脈阻塞引起的黃斑水腫患者42例42眼，隨機分為玻璃體腔注射雷珠單抗聯合黃斑區格柵樣光凝治療組(聯合治療組)和單純黃斑區格柵樣光凝治療組(光凝治療組)，比較兩組患者治療后1、3、6mo的最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、黃斑中心視網膜厚度(central macular thickness，CMT)以及有無并發癥發生情況。

結果：聯合治療組治療后第1、3、6mo最佳矯正視力及黃斑中心視網膜厚度與治療前比較，均有統計學差異(P<0.05)。激光治療組治療后1mo時BCVA及CMT改善不明顯，與治療前比較無統計學差異(P>0.05)，治療后3、6mo時BCVA及CMT逐步改善，與治療前比較有統計學差異(P<0.05)。聯合治療組與激光治療組治療后第1、3、6mo，兩組間BCVA及CMT比較有統計學差異(P<0.05)。

結論：玻璃體腔注射雷珠單抗聯合黃斑區格柵樣光凝治療可有效減輕視網膜分支靜脈阻塞所致黃斑水腫，提升視力，其作用較單純黃斑區格柵樣光凝治療起效更迅速，能更好地減輕黃斑水腫。