克唑替尼治療進(jìn)展期ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的臨床療效研究

丁永英　朱秀華　程先鳴

430013 武漢市漢口醫(yī)院(丁永英,程先鳴);442000 十堰市六里坪醫(yī)院(朱秀華)

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克唑替尼治療進(jìn)展期ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的臨床療效研究

丁永英朱秀華程先鳴

430013 武漢市漢口醫(yī)院(丁永英,程先鳴);442000 十堰市六里坪醫(yī)院(朱秀華)

【摘要】目的探討克唑替尼對(duì)治療進(jìn)展期ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的臨床治療效果。方法選取60例進(jìn)展期ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者分別應(yīng)用克唑替尼和多西他賽進(jìn)行治療。對(duì)比兩組治療效果、不良反應(yīng)及生存期。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組有效率分別為76.7%，20.0%；控制率分別為93.3%、60.0%，實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組具有更好的安全性和療效。結(jié)論克唑替尼對(duì)進(jìn)展期ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌有著良好的治療效果，其能否成為一線治療藥物，有待大樣本臨床試驗(yàn)研究。

【關(guān)鍵詞】克唑替尼；EML4-ALK基因；非小細(xì)胞肺癌

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:474～476)

作為世界上最為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一的肺癌，其有較高的發(fā)病率與死亡率，并且呈現(xiàn)出逐年增加的趨勢(shì)，其中約有85%的為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。然而傳統(tǒng)的化療方案對(duì)處于進(jìn)展期的肺癌治療已經(jīng)處于瓶頸期。克唑替尼(XALKORI)于2011年8月26日被美國(guó)食品藥品管理(FDA)批準(zhǔn)上市，成為治療間變性淋巴瘤酶(ALK)基因表達(dá)異常的NSCLC[1]。成為治療肺癌的里程碑的意義。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2013年7月-2015年3月我院收治的60例處于進(jìn)展期ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①NSCLC患者經(jīng)組織細(xì)胞學(xué)檢查確診，同時(shí)檢查ALK基因表現(xiàn)為陽(yáng)性的；②年齡為30～60歲；③經(jīng)卡式評(píng)分評(píng)定分?jǐn)?shù)≥70分者；④通過(guò)CT掃描后發(fā)現(xiàn)病灶并可以進(jìn)行測(cè)量；⑤重要組織器官(心、肝、腎、骨髓)功能均正常者；⑥患者預(yù)計(jì)生存期均大于3個(gè)月者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有心肺或者腎功能衰竭的患者；②確診為NSCLC但ALK基因檢測(cè)呈陰性的患者。

將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將其分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組兩組。實(shí)驗(yàn)組患者30例，男性18例，女性12例，年齡為33～56歲，平均年齡為(53.2±13.8)歲，病理類(lèi)型：腺癌12例，鱗癌18例；對(duì)照組30例，男性17例，女性13例，年齡為32～60歲，平均年齡為(54.1±16.8)歲，病理類(lèi)型：腺癌16例，鱗癌14例。兩組在性別構(gòu)成、年齡、TNM分期、卡式評(píng)分以及病理類(lèi)型等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組之間具有比較意義。

1.2治療方法

實(shí)驗(yàn)組：使用克唑替尼對(duì)患者進(jìn)行治療，口服克唑替尼膠囊(250 mg/粒)，1粒/次，早晚各服用一次。

對(duì)照組：給予患者多西他賽單藥進(jìn)行化療，使用劑量為75 mg/m2，以靜脈滴注方式給藥，以21 d為1個(gè)療程，化療前1 d口服8 mg地塞米松，2次/d，進(jìn)行常規(guī)預(yù)處理，以免出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。

對(duì)處于治療期間的兩組患者給予定期血常規(guī)以及肝腎功能復(fù)查。治療一個(gè)月后，對(duì)患者行影像學(xué)檢查以及對(duì)療效評(píng)估。

1.3療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

使用WHO實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)將治療效果分為：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，病情穩(wěn)定(SD)以及繼續(xù)進(jìn)展(PD)四個(gè)層次。有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。而不良反應(yīng)評(píng)價(jià)則采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)所制定的毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)進(jìn)行分級(jí)評(píng)估[2]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1比較兩組患者的臨床療效

有效率和控制率，實(shí)驗(yàn)組分別為76.7%和93.3%，明顯高于對(duì)照組的20.0%以及60.0%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P<0.05，見(jiàn)表1。

表1　兩組患者在療效方面的對(duì)比/例

注：*為P<0.05，與對(duì)照組比較。

2.2兩組患者不良反應(yīng)情況比較

實(shí)驗(yàn)組在惡心嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)、周?chē)窠?jīng)炎以及肝功能異常方面的發(fā)生率，要明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；而實(shí)驗(yàn)組在視覺(jué)效應(yīng)以及水腫方面的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。出現(xiàn)不良癥狀后給予相應(yīng)的緩解措施以緩解癥狀，見(jiàn)表2。

2.3兩組患者治療后生存情況比較

治療結(jié)束后對(duì)患者進(jìn)行,3個(gè)月隨訪一次的方法跟蹤觀察，平均隨訪時(shí)間為12個(gè)月。在PFS和OS評(píng)分上，實(shí)驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，兩組治療后與治療前比較有明顯改善(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2　兩組不良反應(yīng)情況比較/例

表3　PFS和OS評(píng)分比較(分，

注：*為P<0.05，與治療前相比；△為P<0.05，與對(duì)照組相比。

3討論

在總體肺癌的發(fā)病中NSCLC約占到了85%，并且在當(dāng)NSCLC得到確診時(shí)，便已經(jīng)處于中、晚期，手術(shù)以及化療等常規(guī)的惡性腫瘤治療方法已經(jīng)失去了治療時(shí)機(jī)，極易出現(xiàn)一線標(biāo)磚聯(lián)合化療藥物的治療時(shí)變，或者患者在使用一線化療藥物時(shí)出現(xiàn)強(qiáng)烈的不良反應(yīng)，基于以上原因，二線治療方案的制定在治療NSCLC中顯得尤為重要。在NSCLC患者中，ALK陽(yáng)性的患者居多，在各個(gè)年齡層、吸煙或者非吸煙患者中均有表達(dá)[3-6]，并且此種陽(yáng)性結(jié)果的肺癌的發(fā)生率與種族、性別不呈現(xiàn)直接相關(guān)性關(guān)系。而通過(guò)病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，ALK基因陽(yáng)性與肺腺癌發(fā)生之間存在相關(guān)性，目前的研究表明在實(shí)性腺癌或者印戒細(xì)胞癌為主的惡性腫瘤細(xì)胞中，ALK基因?yàn)殛?yáng)性表達(dá)[7-9]；ALK基因陽(yáng)性表達(dá)常在腺鱗癌中出現(xiàn)，然而在某些缺乏腺體的鱗癌中卻很少發(fā)現(xiàn)ALK基因的陽(yáng)性表達(dá)[10]。

對(duì)于ALK表達(dá)陽(yáng)性的肺癌患者的治療藥物中，克唑替尼是較為有效的藥物之一。此藥物是一類(lèi)對(duì)ATP具有競(jìng)爭(zhēng)性抑制酪氨酸激酶的1種抑制劑，其對(duì)EML1-ALK具有特異性靶向抑制作用，從而抑制ALK基因在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)來(lái)達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)加速其凋亡的目的，同時(shí)此種抑制劑對(duì)其他諸如ROS1以及c-MET等信號(hào)通路也有著一定的抑制作用。在對(duì)處于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的肺癌患者使用克唑替尼進(jìn)行治療后發(fā)現(xiàn)，其均得到了良好的效果，并且在不同的臨床研究中被反復(fù)的研究和炎癥。克唑替尼對(duì)處于進(jìn)展期的ALK陽(yáng)性NSCLC患者進(jìn)行治療后，患者的ORR值范

圍在60%～74%，PFS范圍在7.7～10.9個(gè)月[11-15]。在本次研究中，總夠納入了60例處于進(jìn)展期ALK陽(yáng)性的患者，其中的30例患者采用克唑替尼進(jìn)行治療，經(jīng)其治療后其結(jié)果顯示，其有效率和控制率分別達(dá)到了76.7%和93.3%，明顯高于傳統(tǒng)的化療藥物進(jìn)行治療的對(duì)照組，同時(shí)也要高于之前所關(guān)于克唑替尼治療NSCLC的報(bào)道，造成此結(jié)果的原因可能是由于本次研究所搜集的樣本量不足，而導(dǎo)致其有效率和控制率統(tǒng)計(jì)上一定程度的提高，縱使如此，其結(jié)果也證明了克唑替尼對(duì)NSCLC治療的效果。

Profle 1005以及Profile 1007的研究表明，使用克唑替尼治療NSCLC后會(huì)存在諸如視力障礙、腹瀉、惡心、水腫、嘔吐、是與不正、便秘以及疲勞等不良反應(yīng)癥狀。在本次研究中，出現(xiàn)不良反應(yīng)主要集中在消化道方面，其次是對(duì)肝功能的損傷，而造成的谷丙轉(zhuǎn)氨酶的升高等肝損傷癥狀。但是，其不良反應(yīng)發(fā)生程度和例數(shù)與傳統(tǒng)化療藥的對(duì)照組相比，明顯的減少，發(fā)生此種情況可能是由于克唑替尼是1種具有靶向性的抑制劑有關(guān)，在發(fā)揮治療效果時(shí)，其針對(duì)性更強(qiáng)，不會(huì)對(duì)其余的器官或組織造成損傷。同時(shí)，克唑替尼對(duì)患者治療后的生活質(zhì)量也有明顯的提高。

綜上，克唑替尼作為1種針對(duì)ALK基因陽(yáng)性NSCLC患者治療的藥物是NSCLC治療史上的一項(xiàng)重要的里程碑，其在治療的有效性、安全性上均優(yōu)于其他一線化療藥物，且其治療后的不良反應(yīng)較輕，更加利于患者接受。然而由于其臨床上使用時(shí)間尚短，因此還缺乏臨床大樣本病例的研究結(jié)果，因此需要進(jìn)一步對(duì)其臨床效果進(jìn)行研究。

參考文獻(xiàn)

[1]董江萍.FDA批準(zhǔn)克里唑替尼及其基因測(cè)試法治療晚期非小細(xì)胞肺癌〔J〕.藥物評(píng)價(jià)研究，2011，34(5)：402.

[2]王燕，于舒飛.治療肺癌新藥cfizotinib的藥理作用和臨床研究進(jìn)展〔J〕.中國(guó)新藥雜志，2011，20(17)：1602-1607.

[3]Inamura K,Takeuchi K,Togashi Y,et al.EML4-ALK lung cancers are characterized by rare other mutations,a TTF-1 cell lincage,an acinar histology,and young onset〔J〕.Mod Pathol,2009,22(4):508-515.

[4]Shaw AT,Yeap BY,Solomon BJ,et al.Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement:a retrospective analysis〔J〕.Lancet Oncol,2011,12(11):1004-1012.

[5]Sun Y,Ren Y,Fang Z,et al.Lung adenocarcinoma from East Asian never-smokers is a disease largely defined by targetable oncogenic mutant kinases〔J〕.J Clin Oncol,2010,28(30):4616-4620.

[6]Zhang X,Zhang S,Yang X,et al.Fusion of EML4 and ALK is associated with development of lung adenocarcinomas lacking EGFR and KRAS mutations and is correlated with ALK expression〔J〕.Mol Cancer,2010,9(1):188.

[7]Wong DW,Leung EL,So KK,et al.The EML-4-ALK fusion gene is involved in various histologic types of lung cancers from nonsmokers with wild-type EGFR and KRAS〔J〕.Cancer,2009,115(8):1723-1733.

[8]Takahashi T,Sonobe M,Kobayashi M,et al.Clinico-pathologic features of non-small-cell lung cancer with EML4-ALK fusion gene〔J〕.Ann Sur Oncol,2010,17(3):889-897.

[9]Yoshida A,Tsuta K,Watanabe S,et al.Frequent ALK rearrangement and TTF-1/p63 co-expression in lung adenocarcinoma with signet-ring cell component〔J〕.Lung Cancer,2011,72(3):309-315.

[10]Chaft JE,Rekhtman N,Ladanyi M,et al.ALK-rearranged lung cancer:adenosquamous lung cance masquerading as pure squamous carcinoma〔J〕.J Thorac Oncol,2012,7(4):768-769.

[11]Kwak EL,Bang YJ,Camidge DR,et al.Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer〔J〕.N Engl J Med,2010,363(18):1693-1703.

[12]Camidge DR,Bang YJ,Kwak EL,et al.Activity and safety of crizotinib in patients with ALK positive non-small cell lung cancer:updated results from a phase I study〔J〕.Lancet Oncol,2012,13(10):1011-1019.

[13]Crino L,Kim D,Riely GJ,et al.Inital phase Ⅱ results with crizotinib in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC):PROFILE 1005〔J〕.J Clin Oncol,2011,29(suppl 1):S7514.

[14]Shaw AT,Kim DW,Nakagawa K,et al.Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK positive lung cancer〔J〕.N Engl J Med,2013,368(25):2385-2394.

[15]Mok T,Kim DW,Wu YL,et al.First-line crizotinib versus pemetrexed-cisplatin or pemetrexed-carboplatin in patients (pts) with advanced ALK-positive non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC):results of a phase Ⅲ study (PROFILE 1014)〔J〕.J Clin Oncol,2014,32(5 suppl):Abstr 8002.

(編輯：吳小紅)

Clinical Study of Crizotinib for Advanced ALK Positive Non-small Vell Lung Cancer

DINGYongying,ZHUXiuhua,CHENGXianming.

HankouHospital,Wuhan,430013

【Abstract】ObjectiveTo study the clinical efficacy of crizotinib for advanced ALK positive non-small cell lung cancer (NSCLC).Methods60 patients with advanced ALK positive NSCLC patients were randomly divided into the control group and the experiment group,The experimental group received crizotinib and the control group received docetaxel.Treatment effect,adverse reactions and survival of the 2 groups were compared.ResultsThe effective rates of the experimental group and the control group were respectively 76.7%,and 20.0%;control rates of the 2 groups were 93.3%,60.0%,the experimental group had better efficacy and safety than the control group.ConclusionCrizotinib for advanced ALK positive NSCLC is effective,and whether it can be a first-line therapy needs large sample clinical trials.

【Key words】Crizotinib;EML4-ALK gene;Non-small cell lung cancer (NSCLC)

(收稿日期2015-04-15修回日期 2015-05-04)

中圖分類(lèi)號(hào)：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-5930(2016)03-0474-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.03.038