紫杉醇聯合卡鉑治療晚期及復發性宮頸癌的可行性研究

宋　丹　孔為民

100006 首都醫科大學附屬北京婦產醫院

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·臨床研究·

紫杉醇聯合卡鉑治療晚期及復發性宮頸癌的可行性研究

宋丹孔為民

100006 首都醫科大學附屬北京婦產醫院

【摘要】目的評估紫杉醇聯合卡鉑(TC)治療晚期(ⅣB期)及復發性宮頸癌的療效及安全性，并與傳統的紫杉醇聯合順鉑方案(TP)進行比較。方法晚期及復發性宮頸癌患者116例，其中TC組患者52例，應用紫杉醇聯合卡鉑方案化療；TP組患者64例，應用紫杉醇聯合順鉑方案化療。比較兩組的有效率、疾病控制率和總生存率，并記錄患者的不良反應。結果TC組和TP組患者人口統計學、化療前曾接受手術、放療(或同步放化療)方面比較無明顯差異(P>0.05)。TC組與TP組有效率(PR+CR)分別為38.5%(20/52)、40.6%(26/64)，疾病控制率(PR+CR+SD)分別為59.6%(31/52)、57.8%(37/64)，差異均無統計學意義(P>0.05)。TC組和TP組中位生存時間、5年生存率及總生存率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。TC組Ⅲ～Ⅳ級胃腸道反應發生率為5.7%，低于TP組23.4%，差異有統計學意義(P<0.01)。TC組Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制、腎毒性比較，差異無統計學意義(P>0.05)。TC組平均住院時間顯著短于TP組，差異有統計學意義(P<0.01)。結論TC和TP方案的有效率、疾病控制率和總生存率無明顯差異，但是TC方案可明顯降低胃腸道反應發生率，并縮短平均住院時間，因而在治療晚期及復發性宮頸癌時值得應用。

【關鍵詞】宮頸癌；順鉑；卡鉑；療效

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:421～424)

宮頸癌位列全球女性惡性腫瘤的第三位[1]。對于晚期及復發性宮頸癌患者，放療和化療是主要的治療方法[2]。紫杉醇聯合順鉑(TP)的化療方案有著較高的有效率和疾病控制率，被認為是現階段晚期及復發性宮頸癌的標準治療方案[3-4]。GOG158[5]已證實在卵巢癌治療過程中TC和TP方案療效相當，副作用較少，患者依從性高，因而TC方案成為卵巢癌治療的首選方案。我院從2002年6月起，開始采用TC和TP兩種方案治療晚期及復發性宮頸癌，現報告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

收集我院2002年6月至2014年6月間收治的晚期及復發性宮頸癌患者116例。入組標準：①病理學

證實的宮頸癌；②經至少2位婦科腫瘤副主任醫師以上醫師進行臨床分期(FIGO分期)，為晚期(IVB期)及復發性宮頸癌；③Karnofsky功能狀態評分≥70分；④無嚴重心、肝、腎、腦及造血系統疾病；⑤治療前心電圖、血常規等基本正常；⑥按計劃完成治療，預計生存期>3個月。其中，TC組52例，TP組64例，兩組患者年齡、病理類型、治療史差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組患者臨床資料見表1。

表1　TC組與TP組患者臨床資料比較/例

*P>0.05

1.2治療方法

TC組患者52例，應用卡鉑聯合紫杉醇(TC)化療方案，靜脈注射卡鉑(AUC 4-6)，紫杉醇175 mg/m2(連續3 h輸注)，兩組療程間隔21天；TP組患者64例，應用順鉑聯合紫杉醇(TP)方案化療，靜脈注射順鉑60 mg/m2，紫杉醇175 mg/m2，兩組療程間隔21天。

1.3療效及不良反應評價

隨訪時結合婦科檢查和影像學評價療效，根據實體瘤緩解評價標準RECIST[6]分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病進展(PD)以及疾病穩定(SD)。疾病的療效評價主要包括有效率(CR+PR)、疾病控制率(CR+PR+SD)及總生存率。記錄化療后的不良反應，根據WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應分度標準[4],對鉑類聯合紫杉醇的不良反應分度，分為0～Ⅳ度。

1.4隨訪

門診定期隨訪，兩年內每3個月復查1次，兩年后每半年復查1次。通過婦科檢查、TCT及CT等影像學方法等進行評估。隨訪截止時間為2014年12月30日。

1.5統計學分析

應用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析，兩組間計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，生存率計算應用Kaplan-Meier法，P<0.05表示差異有統計學意義，檢驗水準α=0.05。

2結果

2.1治療與隨訪情況

TC組與TP組所有患者均完成2個周期以上的化療計劃。其中TC組有5例患者因骨髓抑制暫停化療，3例患者因胃腸道反應暫停化療，經對癥治療緩解隨后均完成化療計劃。化療總療程數為總周期數，該組52例患者平均接受TC方案化療3.8個周期。TP組有4例患者因骨髓抑制暫停化療，11例患者因胃腸道反應暫停化療，其中1例患者因胃腸道反應嚴重在完成第3周期的化療后拒絕繼續化療，其余患者經對癥治療緩解隨后完成化療計劃。化療總療程數為總周期數，該組64例患者平均接受TP方案化療4.1個周期。

化療結束后持續隨訪，每例患者在每次隨訪后再次確定療效。截止至末次隨訪時間，TC組失訪患者3例，TP組失訪患者4例。

2.2療效

116例患者均可以評價近期療效及進行安全性評價。TC組CR患者0例，PR患者20例，SD患者11例，PD患者21例，有效率(PR+CR)為38.5%，疾病控制率(PR+CR+SD)分別為59.6%。TP組CR患者0例，PR患者26例，SD患者11例，PD患者27例，有效率(PR+CR)為40.6%，疾病控制率(PR+CR+SD)為57.8%。兩組比較，TC組和TP組的有效率和疾病控制率均相似，無明顯統計學差異(P>0.05)。

2.3不良反應

兩組不良反應主要包括胃腸道反應、骨髓抑制和腎毒性。因Ⅰ～Ⅱ級不良反應較輕，無需特殊處理，故統計Ⅲ～Ⅳ級不良反應發生率。TC組的Ⅲ～Ⅳ級胃腸道反應、骨髓抑制及腎毒性發生率分別為5.7%、15.4%、0，TP組分別為23.4%、7.8%、3.1%。TP組胃腸道反應發生率高于TC組，差異有統計學意義(P<0.01)。兩組骨髓抑制、腎毒性發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2　TC組與TP組患者不良反應比較/例

2.4生存分析

TC組患者生存時間為0.3～12年，中位生存時間0.9年，5年生存率為17.3%。TP組患者生存時間為0.1～12年，中位生存時間1.0年，5年生存率為17.1%。兩組中位生存時間、5年生存率及總生存率比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組生存曲線見圖1。

圖1　TC組與TP組患者的Kaplan-Meier生存曲線

3討論

晚期及復發性宮頸癌治療棘手，手術治療預后較差，放療和化療成為主要的治療方法[2]。但是這些患者多有放療史，因而不能再次進行放療，而且盆腔以外的亞臨床轉移灶通過放療這種局部治療手段無法得到控制，因而在晚期及復發性宮頸癌治療中的應用受到限制[7]。近年來，化療作為一種主要的姑息性或挽救性的全身治療手段，日益受到重視。其中順鉑聯合紫杉醇(TP)化療有效率高，是現階段晚期及復發性宮頸癌首選的一線聯合化療方案[3]。

紫杉醇特異作用于細胞周期的G2期和M期，是新型抗微管藥物，使微管在有絲分裂時不能形成紡錘體和紡錘體絲，阻止腫瘤細胞分裂繁殖[8-10]。順鉑為細胞周期非特異性藥物，主要與DNA鏈上的堿基作用，改變其正常復制模板的功能，引起DNA復制障礙[9]。TP方案作為首選的一線方案，在晚期及復發性宮頸癌的臨床治療中得到廣泛應用，取得了較好的療效。然而，目前國內外普遍認為，此化療方案毒性較大，尤以順鉑引起的胃腸道反應及腎毒性嚴重。由于順鉑副反應較大，患者對化療恐懼，依從性較差；且順鉑的消化道反應及預防腎毒性的水化治療使患者的平均住院時間明顯延長，所以學者們寄希望于尋找新的化療替代方案，以期取得同等療效的同時，降低化療的毒副反應。

目前已證實，在卵巢癌化療中，TC方案和TP方案相比，臨床上療效相似，但毒副作用更加可控，尤其是消化道反應降低，且患者平均住院時間明顯縮短，因而TC已經取代了TP，成為當前卵巢上皮性癌的首選化療方案[4]。卡鉑為細胞周期非選擇性藥物，與DNA產生鏈間和鏈內交聯，導致DNA復制和轉錄受損，影響腫瘤細胞生長。卡鉑抗癌譜、療效均與順鉑相似，而胃腸道反應和腎毒性較輕，臨床廣泛用于多種惡性腫瘤的治療[10]，學者們開始設想TC是否可以代替TP治療宮頸癌。

Moore等[11]比較了14例TP和48例TC化療患者的有效率和生存時間，兩者差異無明顯統計學意義，可見TP和TC治療晚期及復發性宮頸癌療效相當，但其研究樣本較少。我院近年來積累了大量相關病例。我們的分析發現，TC組與TP組的有效率、疾病控制率、中位生存時間以及總生存率均無統計學意義(P>0.05)，這與Moore KN結論一致，均提示TC、TP化療治療晚期及復發性宮頸癌的有效率及疾病控制率相似，患者總生存率相當。

本研究的不良反應主要有胃腸道反應、骨髓抑制及腎毒性。TC組Ⅲ～Ⅳ級胃腸道反應發生率為5.7%，顯著低于TP組的23.4%，有統計學差異(P<0.01)，考慮TC組中的卡鉑較順鉑可明顯降低患者的胃腸道反應。TC組和TP組的Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制發生率分別為15.4%、7.8%，兩組差異無統計學意義(P>0.05)，提示TP、TC骨髓抑制發生率相近。TC組與TP組的Ⅲ～Ⅳ級腎毒性發生率分別為0、3.1%，差異無明顯統計學意義(P>0.05)，但TP組有2例患者發生Ⅲ～Ⅳ級腎毒性，保守治療1個月后，腎功能恢復正常。這提示，應用順鉑時要注意腎毒性的發生。

關于住院時間，TC組的平均住院時間為2.7天，顯著低于TP組的8.4天，有明顯的統計學差異(P<0.01)，分析原因可能為TP組胃腸道反應嚴重(常需補液治療)，且需水化治療緩解順鉑的腎毒性反應，延長了平均住院天數。

本研究和國外相關研究結論相似。Lorusso等[12]對1181例行TC或TP為基礎方案化療的晚期及復發性宮頸癌患者進行Meta分析。兩種化療方案的有效率、中位無進展生存率及總生存率的差異均無統計學意義，得出在晚期及復發性宮頸癌的治療中，TC和TP方案療效相當的結論。但此研究并未對兩者的毒性差異進行系統比較。Nam等[13]研究了51例晚期宮頸癌患者，均給予卡鉑為基礎的同步放化療，和既往接受順鉑為基礎的同步放化療患者相比較，卡鉑組的毒副反應更低，而有效率和生存率并沒有降低。Garces等[14]回顧性研究了153例晚期及復發性宮頸癌患者，均給予TC方案化療，經過27.8個月的中位隨訪期，觀察有效率、無疾病進展期及總生存率。雖然該研究缺乏相應的TP組對照，但仍證實了TC方案是晚期宮頸癌的有效而毒副作用少的化療方案。目前國內尚缺乏關于TP和TC對晚期及復發性宮頸癌作用的研究。

本研究是回顧性研究，對TC能否代替TP成為晚期及復發性宮頸癌治療的一線化療方案，還需多中心、大樣本的前瞻性研究來證實。

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(編輯：吳小紅)

Feasibility of Cisplatin/Carboplatin Plus Paclitaxel for Advanced or Recurrent Cervical Cancer

SONGDan,KONGWeimin.

BeijingObstetricsandGynecologyHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing,100006

【Abstract】ObjectiveTo observe the efficacy and safety of paclitaxel combined with carboplatin(TC) and paclitaxel plus cisplatin(TP) in the treatment of advanced(stage ⅣB) or recurrent cervical cancer.MethodsA retrospective analysis of 116 cases of advanced(stage ⅣB) or recurrent cervical carcinoma was involved in this randomized controlled trial.52 cases were treated with TC and 64 cases were treated with TP.The overall response rate,disease control rate,overall survival rate and toxicity reactions between the 2 groups were compared.ResultsThere were no statistical differences between the 2 groups in demographics,prior operation or radiation therapy(concurrent chemoradiotherapy),or average number of cycles(P>0.05).The overall response rate(PR+CR) of TC group and TP group were 38.5%(20/52),40.6%(26/64),respectively.While the disease control rate(PR+CR+SD) was 59.6%(31/52) in TC group vs 57.8%(37/64) in TP group.Median survival time,5-year survival rates and overall survival rates between the 2 groups had no significant difference(P>0.05).There was a trend toward a larger number of patients in the TC group having grade Ⅲ～Ⅳ rash，gastrointestinal toxicity(P<0.01),while there was no significant difference regarding the grade Ⅲ～Ⅳ bone marrow suppression,and renal toxicity(P>0.05).The average hospitalization time of TC group was shorter than that of TP group(P<0.05).ConclusionOverall response rates,disease control rates and overall survival rates of TC group and TP group have no significant difference.TC group can decrease grade Ⅲ～Ⅳ gastrointestinal toxicity and administration time,and it is worthy of application in the treatment of advanced or recurrent cervical cancer.

【Key words】Cervical cancer;Cisplatin;Carboplatin;Efficacy

(收稿日期2015-04-10修回日期 2015-09-28)

中圖分類號：R737.33

文獻標識碼：A

文章編號：1001-5930(2016)03-0421-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.03.021

通訊作者：孔為民

基金項目：北京市科委重點項目(D131100005313009)