谷胱甘肽硫轉移酶A1(GSTA1)基因多態性與前列腺癌和膀胱癌易感性的Meta分析

譚于龍　錢輝軍

430060 武漢大學人民醫院

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谷胱甘肽硫轉移酶A1(GSTA1)基因多態性與前列腺癌和膀胱癌易感性的Meta分析

譚于龍錢輝軍

430060 武漢大學人民醫院

【摘要】目的探討谷胱甘肽硫轉移酶A1(GSTA1)基因多態性與前列腺癌及膀胱癌易感性的關系。方法通過檢索PubMed等數據庫，獲取GSTA1基因多態性與前列腺癌或膀胱癌的文獻9篇，對1989例病例和2246例對照進行meta分析，以比值比(OR)和95%可信區間(CI)作為效應指標。結果各遺傳模型的Meta分析顯示：GSTA1基因多態性與前列腺癌易感性的相關性無統計學意義[(AA vs BB:OR=0.92,95%CI:0.68～1.23,P=0.56);(AB vs BB:OR=1.02,95%CI:0.86～1.21,P=0.83);(AA/AB vs BB OR=1.01,95%CI:0.86～1.17,P=0.93);(AA vs AB/BB:OR =0.91,95%CI:0.69～1.20,P=0.51)]。各遺傳模型的Meta分析顯示：GSTA1基因多態性與膀胱癌易感性的相關性無統計學意義[(AA vs BB:OR=0.97,95%CI:0.71～1.33,P=0.85);(AB vs BB:OR=1.11,95%CI:0.93～1.31,P=0.25);(AA/AB vs BB OR=1.07,95%CI:0.92～1.25,P=0.37);(AA vs AB/BB:OR =0.87,95%CI:0.64～1.18,P=0.37)]。結論單獨的GSTA1基因多態性不是前列腺癌和膀胱癌的易感因素。

【關鍵詞】谷胱甘肽硫轉移酶A1；基因多態性；前列腺癌；膀胱癌；腫瘤易感性 為谷胱甘肽硫轉移酶A1(glutathione S-transferase A1/GSTA1)、基因多態性(polymorphism)、前列腺癌(prostate cancer)、膀胱癌(bladder cancer)、腫瘤易感性(cancer susceptibility)及其相應MeSH詞匯。計算機檢索PubMed、Embase、Highwire、Cochrane library、中國知網、維普、萬方醫學網、中國生物醫學文獻數據庫。

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:417～420)

前列腺癌和膀胱癌是泌尿生殖系統常見的腫瘤。盡管對前列腺癌和膀胱癌的病因進行了大量的研究，但各研究的結果并不一致。一些基因具有多態性，其編碼的酶參與致癌物的生物轉化，包括谷胱甘肽硫轉移酶(glutathione S-transferases/GSTs)。GSTs是參與體內Ⅱ相反應的重要的代謝酶，能夠對多種遺傳毒性物質進行解毒，并且能有效對抗活性氧簇(reactive oxygen species/ROS)的氧化作用[1]。GSTA1(ID:2938;定位于染色體6p12.1)基因有2個等位基因，即GSTA1*A和GSTA1*B，有4個單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphisms/SNPs)位點，即exon5的沉默的堿基替換以及-631T/G、-567 T/G、-69 C/T、-52 G/A。雖然對基因多態性影響基因表達的機制并不十分清楚，但有研究明確表明，-52A轉換為-52G會阻止轉錄因子(Sp1)與啟動子位點的結合，下調GSTA1基因的表達[2]。人體內的GSTA1主要存儲于肝臟，GSTA1表達不足可導致致癌物在體內堆積，從而增加了癌癥的發生風險[3]。

1材料與方法

1.1文獻獲取

1.2納入文獻的篩選

納入標準：①涉及GSTA1基因多態性與前列腺癌或膀胱癌的易感性；②研究對象為人類；③病例-對照研究；④各研究的設計和方法類似，便于提取數據；⑤重復發表的文獻，選取發表時間最新和質量更高的文獻。排除標準：①無法提取可用于分析的數據；②病例報道、綜述、meta分析等；③研究對象不是人類或未設立對照組。

1.3文獻質量評價及資料提取

質量評價標準：①是否為大樣本文獻(n≥50)；②疾病的診斷是否得到病理檢查確認；③試驗設計是否科學并與同類研究具有可比性。兩名研究者獨立提取數據，由另外一位研究者核實數據。資料提取內容：第一作者姓名、文獻發表時間、國家或地區、研究的疾病、病例組和對照組各基因型的例數。

1.4統計學分析

應用STATA 12.0軟件，先用卡方檢驗衡量各研究之間的異質性，若P>0.05 時則采用固定效應模型，否則判定為有明顯的異質性并使用隨機效應模型，并使用I2衡量異質性的大小。合并效應量采用OR值和95%CI 表示，以P<0.05為差異有統計學意義。漏斗圖和Egger檢驗評估文獻潛在的發表偏倚，P<0.10則提示有潛在的發表偏倚。

2結果

2.1入選文獻的情況

按照關鍵詞檢索出的文獻共58篇，根據納入和排除標準篩選后獲得的文獻共9篇[4-12]，均為英文文獻，且均為大樣本量的病例對照研究(所用分析文獻)。累及的病例和對照數量分別為1989例和2246例。納入分析的基本情況見表1。

表1　納入文獻的基本情況

2.2meta分析結果

研究GSTA1與前列腺癌的文獻4篇，累計病例981例和對照1127例。提取的數據在AA vs BB、AB vs BB、AA/AB vs BB、AA vs AB/BB基因型的比較模型中進行分析，各遺傳模型Meta分析結果顯示：GSTA1基因多態性與前列腺癌的遺傳易感性無相關性[(AA vs BB:OR=0.92,95%CI:0.68～1.23,P=0.56);(AB vs BB:OR=1.02,95%CI:0.86～1.21,P=0.83);(AA/AB vs BB OR=1.01,95%CI:0.86～1.17,P=0.93);(AA vs AB/BB:OR =0.91,95%CI:0.69～1.20,P=0.51)]。AA/AB vs BB模型分析見圖1。

研究GSTA1與膀胱癌的文獻5篇，累計病例1008例和對照1119例，提取的數據在AA vs BB、AB vs BB、AA/AB vs BB、AA vs AB/BB基因型的比較模型中進行分析，各遺傳模型Meta分析結果顯示，GSTA1基因多態性與膀胱癌的遺傳易感性無相關性[(AA vs BB:OR=0.97,95%CI:0.71～1.33,P=0.85);(AB vs BB:OR=1.11,95%CI:0.93～1.31,P=0.25);(AA/AB vs BB OR=1.07,95%CI:0.92～1.25,P=0.37);(AA vs AB/BB:OR =0.87,95%CI:0.64～1.18,P=0.37)]。AA vs BB模型分析見圖2。

圖1　GSTA1基因多態性與前列腺癌易感性的Meta分析森林圖

圖2　GSTA1基因多態性與膀胱癌易感性的Meta分析森林圖

2.3敏感性分析及發表偏倚分析

通過逐一剔除各單個研究，其他研究合并的OR值及95%CI 在整個人群中并未受到明顯的影響，認為最后的合并效應量比較穩定。使用Begg檢驗分別繪制2種腫瘤的4種遺傳模型的漏斗圖，顯示所有模型的漏斗圖基本對稱，Egger法線性回歸模型定量分析顯示沒有顯著的發表偏倚，表明結論有較好的可信度，見圖3及圖4。

3討論

GSTs是一組二聚體酶，根據酶的底物特性、化學結構等可分為8種，即GSTA、GSTK、GSTM、GSTP、GSTO、GSTS、GSTT、GSTZ。致癌物的代謝包括Ⅰ相反應和Ⅱ相反應，在Ⅰ相反應中經過Ⅰ相反應酶(例如細胞色素P450)的催化而活化，然后在Ⅱ相反應中經過Ⅱ相反應酶(例如GSTs)催化致癌物發生結合反應，在這個過程中致癌物被滅活，并且水溶性增加而有利于機體排出，是機體抵抗外源有毒物質的關鍵步驟。另外，有研究表明，GSTs參與細胞內對類固醇激素的運輸。在有前列腺癌遺傳傾向的個體，如果長期暴露于致癌物質、雄激素及雄激素代謝產物，罹患前列腺癌的風險會急劇升高[13]。由于尿路上皮細胞不表達GSTA1，不能有效將致癌物解毒，增加了膀胱癌的患病風險[8]。尋找與前列腺癌和膀胱癌的發生和發展有關的基因標志物顯得尤為重要，將使我們能夠篩選出具有遺傳易感性的群體，并采取針對性的預防措施。

有研究發現，在與慢性炎癥有關的氧化應激和增生肥大中，GSTA1的表達上升，而在前列腺癌的上皮組織內的表達卻下降，提示前列腺癌的發生過程涉GSTA1表達的改變。多環芳香烴(polycyclic aromatic hydrocarbons/PAHs)是GSTA1的底物之一，在PAHs的轉換為苯醌的過程可產生ROS，導致DNA加合物的形成，影響DNA的正常功能[14]。在細胞向惡性轉化的過程中，細胞的氧化還原狀態不穩定，此時容易發生活性氧簇介導的DNA損傷、基因突變以及DNA結構的改變。此外，氧化應激不僅參與癌癥的起始，還通過活性氧簇引起基因表達的異常和信號通路的改變，導致細胞增殖或減少凋亡，從而推動癌癥的進展。

圖3　GSTA1基因多態性與前列腺癌易感性Meta分析漏斗圖

圖4　GSTA1基因多態性與膀胱癌易感性Meta分析漏斗圖

盡管經過精心設計，但本研究還是存在很多局限。有研究表明，GSTA1、GSTP1、GSTM1、GSTT1基因多態性都不是前列腺癌或膀胱癌的獨立危險因子，癌癥的發生與發展涉及基因-基因以及基因-環境的交互作用，而本研究納入分析的文獻缺乏基因基因以及基因環境交互作用的數據。

參考文獻

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(編輯：吳小紅)

The Relationship between Glutathione S-transferase A1(GSTA1)Polymorphism and Susceptibility to Prostate Cancer and Bladder Cancer:a Meta-analysis

TANYulong，QIANHuijun.

RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan,430060

【Abstract】ObjectiveTo explore the association between genetic polymorphism of glutathione S-transferase A1(GSTA1) and susceptibility to prostate cancer and bladder caner.MethodsPubMed and other databases were searched,identified 9 relevant literatures of relationship between genetic polymorphism of glutathione S-transferase A1(GSTA1) and susceptibility to prostate cancer and bladder caner,containing 1989 cases and 2246 controls.Meta-analysis was applied,and odds ratio(ORs) with 95% confidence intervals(CIs) was used to evaluate the connection.ResultsThere was no significant association between GSTA1 polymorphism and susceptibility to prostate cancer[(AA vs BB:OR=0.92,95%CI:0.68～1.23,P=0.56);(AB vs BB:OR=1.02,95%CI:0.86～1.21,P=0.83);(AA/AB vs BB OR=1.01,95%CI:0.86～1.17,P=0.93);(AA vs AB/BB:OR =0.91,95%CI:0.69～1.20,P=0.51)].No statistical significance existed between GSTA1 polymorphism and susceptibility to bladder cancer[(AA vs BB:OR=0.97,95%CI:0.71～1.33,P=0.85);(AB vs BB:OR=1.11,95%CI:0.93～1.31,P=0.25);(AA/AB vs BB OR=1.07,95%CI:0.92～1.25,P=0.37);(AA vs AB/BB:OR =0.87,95%CI:0.64～1.18,P=0.37)].ConclusionGSTA1 polymorphism is not the independent risk factor for prostate cancer and bladder cancer.

【Key words】Glutathione S-transferase A1;Polymorphism;Prostate cancer;Bladder cancer;Cancer susceptibility

(收稿日期2015-04-20修回日期 2015-09-28)

中圖分類號：R737

文獻標識碼：A

文章編號：1001-5930(2016)03-0417-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.03.020

通訊作者：錢輝軍