抗菌藥物用量與銅綠假單胞菌耐藥相關性分析

林志航　莊權權　明德松

(福建醫科大學附屬泉州第一醫院藥劑科，福建　泉州　362000)

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1檢驗科

抗菌藥物用量與銅綠假單胞菌耐藥相關性分析

林志航莊權權明德松1

(福建醫科大學附屬泉州第一醫院藥劑科，福建泉州362000)

〔摘要〕目的探討該院2011~2014年抗菌藥物用量與銅綠假單胞菌(PA)耐藥水平變化之間的關系。方法計算13種抗菌藥物平均每日每1 000張床位所消耗的用藥頻度(DDDs)及同期院內感染(入院>48 h獲得)PA的耐藥率，并對抗菌藥物用量與耐藥率進行相關性分析。結果美羅培南的用量與亞胺培南的耐藥率呈正相關(r=0.823,P<0.000)；左氧氟沙星的用量與左氧氟沙星、環丙沙星的耐藥率呈正相關(r=0.726，P<0.001、r=0.725，P<0.002)；美羅培南、左氧氟沙星的的用量與美羅培南的耐藥率呈正相關(r=0.824，P<0.000；r=0.562，P<0.024)。結論抗菌藥物用量與PA耐藥率之間存在一定相關性，應合理使用抗菌藥物，降低PA的耐藥率。

〔關鍵詞〕抗菌藥物用量；銅綠假單胞菌；耐藥性

銅綠假單胞菌(PA)屬非發酵革蘭陰性桿菌，是院內獲得性感染的重要致病菌，PA的高分離率和高耐藥率給臨床藥物治療帶來很大因難。文獻研究表明，PA不僅對多種抗生素固有耐藥，而且可以從外界獲得耐藥基因，同時，在生長條件的選擇性壓力下，還會產生適應性耐藥〔1〕。本文將回顧性分析我院2011～2014年具有抗PA活性抗菌藥物的使用量與PA的耐藥率之間的關系。

1資料和方法

1.1菌株來源我院2011年1月至2014年12月各臨床科室送檢的痰液、血液、尿液、導管及傷口分泌物等臨床標本中分離出的1 740株PA。

1.2細菌耐藥率監測細菌耐藥數據由本院臨床微生物室和醫院感染管理科提供,入選院內感染(入院>48 h獲得)PA耐藥數據，剔除同一病人反復分離到的相同細菌。采用美國BD公司產PhoenixTM100全自動細菌鑒定及藥敏系統進行細菌鑒定和藥敏試驗。質量控制依據美國臨床和實驗室標準協會(CLSI)標準進行，藥敏試驗結果依照每年更新的CLSI標準〔2〕進行判斷。藥敏試驗抗菌藥物有哌拉西林、頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、氨曲南、阿米卡星、慶大霉素、環丙沙星、左氧氟沙星、亞胺培南、美羅培南。

1.3抗菌藥物用藥頻度(DDDs)通過醫院信息系統藥品管理數據庫，以g為單位，按季度自動匯總2011年1月至2014年12月13種具有抗PA活性的抗菌藥物使用量，包括頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、氨曲南、阿米卡星、慶大霉素、異帕米星、左氧氟沙星、莫西沙星、亞胺培南/西司他丁、美羅培南、帕尼培南/倍他米隆。根據WHO公布的抗菌藥物限定日劑量(DDD)〔3〕、《中華人民共和國藥典》(2015年版)、《新編藥物學》(第16版)和藥品說明書推薦的劑量，確定成人DDD。計算每季度抗菌藥物DDDs，DDDs以每日每1 000例患者所消耗的表示。DDDs=每季度抗菌藥物DDD累積數×1 000/同期出院總人數×同期平均住院天數〔4〕。

1.4統計學方法應用SPSS19.0軟件進行Spearman相關性進行分析。

2結果

2.113種具有抗PA活性抗菌藥物的DDDS2011～2014年氨基糖苷類、β-內酰胺酶抑制劑復合制劑的用量有上升趨勢，2013～2014年碳青烯類抗菌藥物的用量有上升趨勢。見表1。

2.2PA對常用抗菌藥物的耐藥率阿米卡星為PA耐藥率最低的抗菌藥物，其次為哌拉西林/他唑巴坦。見表2。

2.3耐藥率與DDDs相關性分析經Spearman相關法分析顯示，美羅培南的用量與亞胺培南的耐藥率呈正相關(r=0.823,P<0.000)；左氧氟沙星的用量與左氧氟沙星的耐藥率呈正相關(r=0.726，P<0.001)；左氧氟沙星的用量與環丙沙星的耐藥率呈正相關(r=0.725，P<0.002)；美羅培南、左氧氟沙星的用量與美羅培南的耐藥率呈正相關(r=0.824，P<0.000；r=0.562，P<0.024)。見圖1~圖4。

表1　2011～2014年13種具有抗PA活性抗菌藥物的DDDs(每1 000人/d)

表2　2011～2014年PA對常用抗菌藥物的耐藥率(%)

圖1　PA對亞胺培南的耐藥率與美羅培南用藥頻度的相關性

圖2　PA對左氧氟沙星的耐藥率與左氧氟沙星用藥頻度的相關性

圖3　PA對環丙沙星的耐藥率與左氧氟沙星用藥頻度的相關性

圖4　PA對美羅培南的耐藥率與美羅培南、左氧氟沙星用藥頻度的相關性

3討論

PA的耐藥機制可分為：固有耐藥、獲得性耐藥和適應性耐藥，抗菌藥物的使用可使PA產生獲得性耐藥和適應性耐藥，獲得性耐藥和適應性耐藥又促使PA基因重組產生新的固有耐藥，可見PA的三種耐藥機制并不是完全獨立的，其相互之間有一定的聯系，如：抗菌藥物的作用能誘導外排泵的表達升高產生獲得性耐藥，同時也產生編碼外排泵基因突變而產生不可逆的耐藥，與固有耐藥的基因也能發生突變而使得耐藥更穩定〔4〕。

PA對碳青霉烯類耐藥與該類抗菌藥物用量相關的原因可能與碳青霉烯類藥物誘導碳青霉烯水解酶的產生，外膜滲透性降低，外排泵的過度表達等有關〔5〕。PA對亞胺培南耐藥的主要機制是碳青霉烯酶的產生以及外膜蛋白(OprD)的缺失或減少，而對美羅培南耐藥主要是碳青霉烯酶的產生以及外排泵的過度表達〔6〕，這可能是亞胺培南與美羅培南耐藥性差異的原因。

PA對喹諾酮類耐藥與該類藥物用量相關的原因可能是喹諾酮類藥物誘導外排泵MexAB-OprM、MexCD-OprJ、Mex-EF-OprN、MexXY-OprM過度表達和外膜通透性降低有關〔7〕，該機制不僅導致喹諾酮類耐藥，也會誘導其他類抗菌藥物耐藥。

本研究結果顯示，左氧氟沙星和美羅培南存在交叉耐藥，MexAB-OprM，MexXY-OprM過度表達可能是左氧氟沙星和美羅培南交叉耐藥的原因。外排泵MexAB-OprM、MexCD-OprJ、Mex-EF-OprN、MexXY-OprM過度表達可引起環丙沙星耐藥〔8〕，MexAB-OprM，MexXY-OprM過度表達也可引起美羅培南的敏感性下降〔9〕，二者存在相同的耐藥機制。

隨著抗菌藥物的大量使用，多藥耐藥菌-PA(MDR-PA)和廣泛耐藥菌-PA(XDR-PA)是臨床治療面臨的非常棘手的問題。對于MDR-PA感染或重癥患者可以敏感β-內酰胺類為基礎聯合治療，并盡可能避免患者近期使用過的抗菌藥物。PA治療的國內外指南推薦聯合用藥包括，抗假單胞菌β-內酰胺類+氨基糖苷類，或抗假單胞菌β-內酰胺類+抗假單胞菌氟喹諾酮類，或抗假單胞菌氟喹諾酮類+氨基糖苷類，也可采用雙β-內酰胺類聯合治療，而對碳青霉烯耐藥的XDR-PA或PDR-PA，可在上述聯合的基礎上再加用多黏菌素進行治療〔10〕。本研究結果顯示，治療MDR-PA應慎重選擇碳青烯類+氟喹諾酮類，尤其是美羅培南+左氧氟沙星組合。

4參考文獻

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10周華，周建英，俞云松.多重耐藥革蘭陰性桿菌感染診治專家共識解讀〔J〕.中華內科雜志，2014;53(12)：984-6.

〔2015-06-27修回〕

(編輯袁左鳴)

《中國老年學雜志》征訂啟事

《中國老年學雜志》(ISSN1005-9202，CN22-1241/R)為中國老年學學會會刊，創刊于1981年，是中國創刊較早，唯一囊括老年醫學、老年生物學、老年心理學和老年社會學的老年學綜合性學術期刊。主要刊載老年醫藥學(基礎與臨床醫學研究、流行病學、藥學、中西醫結合、護理等)方面的最新成果，并兼顧老年社會學(人口老化、健康老齡化、老年教育、養老及社區服務、老年保健等)、老年心理學、衰老生物學及抗衰老研究等方面的文章。辟有臨床研究、基礎研究、經驗交流、調查研究、綜述與述評、學術動態等欄目。被中國自然科學核心期刊研究課題組列為中國自然科學核心期刊、北大圖書館·北京高校圖書館期刊工作研究會列為中文核心期刊，并被中國科學引文數據庫、中國生物學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、中國學術期刊綜合評價數據庫、中文科技期刊數據庫、中國核心期刊(遴選)數據庫等列為統計源期刊。并被《中國醫學文摘·老年學分冊》、《中國生物學文摘》等檢索性期刊摘錄，被評為吉林省雙十佳期刊，第二屆北方優秀期刊。面向老年學及相關學科的科研、教學和醫療的科研人員、醫務工作者及廣大師生。本刊為半月刊，國際大16開，每月10、25日出版，定價15.00元，郵發代號12-74，全國郵局均可訂閱。同時以印刷版、光盤版及網絡版發行，信息容量大且報道時效性強。并竭誠歡迎醫藥、醫療器械等相關廠家刊登廣告。

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〔中圖分類號〕R978.1

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)07-1710-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.07.080

通訊作者：明德松(1964-)，男，主任技師，主要從事檢驗醫學研究。

第一作者：林志航(1973-)，男，副主任藥師，主要從事臨床藥學、藥事管理研究。