血清中性粒細胞/淋巴細胞比值與老年缺血性腦卒中患者溶栓后出血性轉化的相關性

葉鐿 劉之鈺 吳國新 吳智鑫

(1佛山市南海區人民醫院急診科，廣東 佛山 528200；2佛山市中醫院ICU)

腦卒中是一種常見的腦血管疾病，腦卒中患者尤其是老年患者具有較高的致死率和致殘率。腦卒中是2015年全球范圍內繼缺血性心臟病后死亡的主要原因〔1〕，其患病率更是以每年8.7%的速度快速增長〔2〕。而我國缺血性腦卒中在腦卒中占比最大，可高達80%。出血性轉化(HT)在影像學上被定義為計算機斷層掃描成像(CT)或磁共振成像(MRI)上觀察到缺血區域出現繼發性出血〔3〕，是缺血性腦卒中的一種常見并發癥，發生率為10%～65%，且與患者預后不佳有關〔4，5〕。HT的發生機制較為復雜，可能是疾病自然轉歸的結果，也可能由于缺血性腦卒中的治療措施如抗凝、靜脈溶栓等誘發或加重。然而，鑒于再灌注治療在缺血性腦卒中治療中的重要性，越來越多的研究關注于治療后HT發生的危險因素，但臨床上仍缺乏有效預測HT發生的早期生物學標志物。目前普遍認為病灶炎性反應是缺血性腦卒中的重要病理機制〔6〕，其中中性粒細胞可在缺血區域募集并通過釋放大量炎癥介質造成血腦屏障(BBB)的損害〔7〕。而淋巴細胞則起到炎癥恢復和愈合的重要作用〔8〕。已有研究證實中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)與BBB破壞和腦卒中發生等不良預后相關〔9〕，是評估腦卒中患者預后的一種新穎、經濟的生物學標志物。然而，目前針對NLR與老年缺血性腦卒中患者經溶栓治療后HT發生相關性的研究相對較少。本研究旨在探究NLR與經溶栓治療后的老年缺血性腦卒中患者發生HT的相關性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取413例2017年1月至2020年12月于佛山市南海區人民醫院收治的發生急性缺血性腦卒中并接受常規溶栓治療的老年患者，其中發生HT患者127例，未發生HT患者(NHT)286例。入選標準：①年齡>65歲；②缺血性腦卒中診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》〔10〕；③患者來院時即完善抽血化驗及頭顱CT檢查，發病2 w內或病情惡化時復查頭顱CT或MRI；④符合溶栓適應證并接受常規溶栓治療。排除標準：①合并惡性腫瘤、血液系統疾病、免疫系統疾病及其他嚴重內臟功能異常者；②入院前或入院后72 h內出現感染者；③近期使用抗感染藥物或免疫抑制劑者；④近期有重大外傷史、手術史、輸血史者；⑤個人臨床及實驗室指標資料不完善者。收集所有納入患者的基線臨床資料包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、合并疾病(高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動)及實驗室檢查結果包括白細胞計數(WBC)、中性粒細胞計數(NEUT)、淋巴細胞計數(LY)及NLR。

1.2HT及臨床轉歸評價標準 HT指急性腦卒中后缺血區重新恢復血流灌注后導致的出血，定義為腦卒中后首次頭顱CT/MRI檢測未發現出血，2 w內復查CT/MRI發現顱內出血性轉化。采用改良Rankin量表評價患者2個月后的臨床轉歸情況(mRS評分)，mRS評分0～6分，分值越高表示預后越差。

1.3統計學分析 采用SPSS21.0統計學軟件進行t檢驗、χ2檢驗、Logistic回歸分析及Pearson相關性分析。

2 結 果

2.1患者基線資料及實驗室結果比較 HT組和NHT組房顫史、腦卒中史、WBC、NEUT、LY、NLR及mRS評分有統計學差異(P<0.05)，而性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、基線收縮壓及舒張壓無統計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 老年缺血性腦卒中溶栓后出血性轉化相關因素的單變量分析

2.2老年缺血性腦卒中溶栓后發生HT的多因素Logistic分析 將單因素分析中P<0.05的變量納入多因素Logistic回歸分析中，以確定影響HT發生的獨立危險因素。首先對納入回歸分析的部分變量進行多重共線性檢驗，發現WBC、NEUT、LY及NLR變量間存在多重共線性，故在多因素回歸分析中分別將這些指標進行單獨分析。mRS評分代表患者臨床轉歸情況故不納入多因素分析中。結果顯示，房顫史、WBC、NEUT、NLR是溶栓后發生HT的獨立危險因素。而LY是溶栓后發生HT的獨立保護性因素。腦卒中史不是發生HT的獨立影響因素(P>0.05)，見表2。

表2 老年缺血性腦卒中溶栓后發生HT的多因素Logistic分析

2.3實驗室指標與老年缺血性腦卒中患者mRS評分的相關性 mRS評分與WBC(r=0.698，P=0.032)、NLR呈正相關(r=0.732，P<0.001)，與LY呈負相關(r=-0.654，P=0.021)，與NEUT無相關性(r=0.602,P=0.076)。

3 討 論

缺血性腦卒中具有起病急、病情重、病死率高的特點，是全世界內常見的致死性突發疾病，且與患者的神經功能惡化及預后不良相關。腦卒中HT是其自然病程的一部分，也可為血流改善療法如溶栓、抗凝、抗血小板治療的常見并發癥之一〔11〕。腦卒中患者一旦發生HT，將很難平衡患者后續的抗凝及止血治療方案。因此，在早期預測HT有助于指導腦卒中患者的個體化精準治療，從而最大程度避免不良臨床結局的發生。

在腦卒中HT病理發展過程中，梗死區域的氧化應激、壞死、凋亡等細胞代謝活動及由此引發的血管炎癥級聯反應，導致缺血及周圍區域血管通透性增加、血腦屏障破壞，最終導致血管破裂出血〔12，13〕。而NLR作為一個全身系統性炎癥反應標志物，已被發現與腦卒中的進展及不良預后有關。Tokgoz等〔14〕認為NLR可預測急性缺血性腦卒中的短期死亡風險〔14〕。Gusdon等〔15〕報道NLR與動脈瘤性SAH患者的遲發性腦缺血及3個月時不良預后獨立相關。Song等〔16〕研究表明，高水平的NLR與患者發生HT的風險呈正相關，而與治療措施無關。MAESTRINI等人研究報道稱〔17〕，急性腦卒中患者溶栓前的高水平NEUT及NLR水平與其發生癥狀性HT的高風險相關。然而，老年腦卒中患者由于其血管脆弱性及合并更多慢性并發癥等原因，在缺血性腦卒中后更易發生HT。而針對老年缺血性腦卒中經溶栓治療后HT發生風險的研究目前鮮有報道。

本研究結果表明，WBC、NEUT及NLR水平均是老年缺血性腦卒中經溶栓治療后HT發生的獨立危險因素，而LY是HT發生的獨立保護性因素。機制上，神經炎癥細胞包括中性粒細胞、巨噬細胞等可在缺血早期聚集浸潤，并釋放大量細胞因子、自由基、基質金屬蛋白酶(MMP)-9等，破壞神經元及血腦屏障的完整性，從而誘發HT。而淋巴細胞本身具有抗炎、保護內皮的功能，其受免疫抑制影響而導致數量下降。此外，本研究發現NLR水平與HT發生的相關性高于白細胞及中性粒細胞，其可能原因是單一白細胞亞型細胞易受機體狀態及年齡、吸煙等因素的影響，而NLR作為新型炎癥指標可綜合反映機體的免疫功能和炎癥水平，從而更加準確預測HT的發生。房顫病史是老年缺血性腦卒中經溶栓治療后HT發生的獨立危險因素，其可能是由于房顫患者易發生血管栓塞，引起血管壁缺血缺氧性壞死、通透性增加，當經溶栓治療再灌注時更易出現滲血或出血，故醫生需對老年腦卒中合并房顫病史患者提高警惕，從而更及時地預防HT的發生。

綜上，老年缺血性腦卒中患者在經常規溶栓治療后HT的發生與NLR水平密切相關，房顫病史、WBC、NEUT、LY及NLR是HT發生的獨立預測因素。這為老年腦卒中患者的個體化治療及HT早期預防提供了理論依據。