復(fù)方甘草酸苷在卵巢癌患者術(shù)后輔助化療效果的臨床研究

黃　平，郭　亮，裴新偉，姚海榮，程建新(.河北省滄州市中心醫(yī)院婦一科，河北 滄州 06000;2.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院婦科，河北 石家莊 0500)

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·論著·

復(fù)方甘草酸苷在卵巢癌患者術(shù)后輔助化療效果的臨床研究

黃平1，郭亮1，裴新偉1，姚海榮1，程建新2*(1.河北省滄州市中心醫(yī)院婦一科，河北 滄州 061000;2.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院婦科，河北 石家莊 050011)

[摘要]目的探討甘草酸在婦科晚期惡性卵巢癌患者術(shù)后化療過程中減少不良反應(yīng)、改善臨床癥狀及保護肝功能的作用。方法選擇卵巢癌患者60例，隨機分為觀察組和對照組各30例，均采用紫杉醇、卡鉑化療方案：紫杉醇60～90 mg/m2,第1、8、15天;卡鉑(AUC=5),第1天。觀察組于化療日起給予復(fù)方甘草酸苷注射液60 mL加入10%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注，1次/d，連續(xù)10 d，之后改服用復(fù)方甘草酸苷片150 mg/次，3次/d至下一療程開始。觀察患者化療前及化療4周期白細胞、臨床癥狀、肝功能、T淋巴細胞及病情預(yù)后變化。結(jié)果觀察組與對照組在白細胞降低發(fā)生率、化療后臨床癥狀變化發(fā)生率、糾正肝功能異常以及CD3+、 CD4+、 CD8+、 CD4+/CD8+變化方面差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論復(fù)方甘草酸苷能使卵巢癌患者化療期間不良反應(yīng)、臨床癥狀及免疫抑制得以明顯改善，能有效糾正卵巢癌患者化療期間出現(xiàn)的肝功能異常,對腫瘤預(yù)后無影響。

[關(guān)鍵詞]卵巢腫瘤；甘草酸；放化療，輔助

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.03.007

復(fù)方甘草酸苷是從甘草中提取的一種含2%甘氨酸、0.2%甘草酸苷、0.1%鹽酸半胱氨酸的復(fù)合物。卵巢癌患者化療期間會出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)而影響化療的正常進行。本研究通過探索婦科腫瘤患者化療期間輔以復(fù)方甘草酸苷后與對照組免疫指標、肝功能、療效評價、不良反應(yīng)(主要為白細胞下降)及臨床癥狀的變化規(guī)律，從而達到輔助臨床工作的目的，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2013年6月—2014年9月在河北省滄州市中心醫(yī)院接受治療的卵巢癌患者60例，均經(jīng)手術(shù)治療和病理學確診，隨機分為觀察組和對照組各30例。觀察組年齡33～79歲，平均(53±18)歲；對照組年齡35～76歲，平均(54±15)歲。2組年齡差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2納入與排除標準納入標準：①卵巢癌無化療禁忌證的患者；②無心、肺、肝、腎疾病的患者；③無造血系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者。排除標準：①化療期間有輸血的患者；②化療期間有感染的患者；③化療前有發(fā)熱的患者。

1.3方法2組均采用紫杉醇、卡鉑化療方案：紫杉醇60～90 mg/m2,第1、8、15天；卡鉑(AUC=5)第1天。觀察組于化療日起同步開始給予復(fù)方甘草酸苷注射液60 mL加入10%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注，1次/d，連續(xù)10 d，之后改服用復(fù)方甘草酸苷片150 mg/次，3次/d至下一療程。分別記錄化療前及化療4周期2組患者T細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+)、 白細胞、臨床癥狀、肝功能及預(yù)后的變化。所有患者每周查血常規(guī)2次、肝腎功能1次，當白細胞≤2.5×109/L時給予重組人粒細胞集落刺激因子150 μg皮下注射，并于24 h后復(fù)查血常規(guī)，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制應(yīng)用抗生素預(yù)防感染。4個療程后評價療效：化療不良反應(yīng)、臨床癥狀、肝功能、免疫指標及預(yù)后。

1.4腫瘤判定標準2013年卵巢癌國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會新分期 Ⅰ期 腫瘤局限于卵巢或輸卵管；Ⅱ期腫瘤累及一側(cè)或雙側(cè)卵巢或輸卵管并有盆腔擴散或原發(fā)性腹膜癌；Ⅲ期腫瘤累及單側(cè)或雙側(cè)卵巢、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌，伴有細胞學或組織學證實的盆腔外腹膜轉(zhuǎn)移或證實存在腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；Ⅳ期超出腹膜外的遠處轉(zhuǎn)移。

1.5療效評價腫瘤客觀療效評定參照WHO實體瘤療效評價統(tǒng)一標準。不良反應(yīng)根據(jù)WHO抗癌藥物急性及亞急性不良反應(yīng)標準(主要為白細胞減少)：0度為≤1.25正常值上限；Ⅰ度為1.26～2.5正常值上限；Ⅱ度為2.6～5正常值上限；Ⅲ度為5.1～10正常值上限；Ⅳ度為>10正常值上限。臨床癥狀：記錄化療前及化療后臨床癥狀情況。免疫功能：T細胞亞群水平標準(美國BD流式細胞儀結(jié)果參照標準)。肝功能：有效，檢測值完全正常；部分有效，檢測值降低但未正常；穩(wěn)定，檢測值無變化；無效，檢測值升高。

1.6統(tǒng)計學方法應(yīng)用PEMS 3.1 統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)處理。計量資料比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.12組化療效果比較觀察組化療效果明顯優(yōu)于照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

2.22組臨床癥狀比較化療4周期后觀察組嘔吐、納差、乏力、肝區(qū)痛和腹脹癥狀發(fā)生率明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

2.32組化療前后T淋巴細胞變化2組化療前CD3+、 CD4+、CD8+和 CD4+/CD8+差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。化療后對照組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較化療前明顯降低(P<0.05)，CD8+較化療前明顯升高(P<0.05)；觀察組CD8+較化療前降低(P<0.05)，CD4+/CD8+明顯升高(P<0.05)；化療后2組以上指標差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

2.42組肝功能改善比較化療4周期后觀察組肝功能指標ALT、AST改善明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

2.52組化療不良反應(yīng)比較觀察組白細胞降低發(fā)生率較對照組明顯減少，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表1　2組治療后4個周期療效比較

表2　2組化療后臨床癥狀改善比較

表32組治療前后T淋巴細胞變化

Table 3The changes of therapeutic T lymphocyte subsets before and after 4 cycles of chemotherapy

組別CD3+(%)化療前化療后CD4+(%)化療前化療后CD8+(%)化療前化療后CD4+/CD8+化療前化療后觀察組56.43±3.7557.07±3.8535.60±3.5036.67±3.6029.83±3.0226.60±3.90*1.19±0.031.52±0.13*對照組56.60±3.8551.03±3.60*36.33±3.2032.01±2.70*30.10±2.7735.57±3.82*1.18±0.020.92±0.09*t0.1736.2760.8415.6720.2418.9991.51920.785P0.8630.0000.4030.0000.8110.0000.1340.000

*P<0.05與化療前比較(配對t檢驗)

表4　2組化療后肝功能改善比較

表5　2組化療后白細胞下降率比較

3討論

復(fù)方甘草酸苷為抗炎藥、細胞保護藥，甘草酸苷主要用于亞急性肝功能衰竭的治療[1]，后來陸續(xù)發(fā)現(xiàn)其具有抗病毒、抗?jié)儭⒖寡趸⒔舛尽⒖鼓[瘤等作用[2]。隨著病毒學、腫瘤免疫學、細胞免疫及分子生物學的發(fā)展，認為甘草酸對免疫調(diào)節(jié)的影響比較復(fù)雜。

3.1甘草酸苷免疫調(diào)節(jié)作用由于化療藥物有致淋巴細胞減少的不良反應(yīng)，同時大多數(shù)化療藥物通過誘導(dǎo)凋亡殺死靶細胞，凋亡的腫瘤細胞是免疫耐受原，因此化療后機體免疫功能低下。然而化療導(dǎo)致淋巴細胞減少的同時，機體可通過免疫系統(tǒng)重建，使淋巴細胞出現(xiàn)自穩(wěn)性增生，誘導(dǎo)記憶樣表型T細胞出現(xiàn)，且免疫應(yīng)答反應(yīng)能夠被化療藥物誘導(dǎo)的調(diào)亡腫瘤細胞有效誘發(fā)，使抗腫瘤免疫性增加，并對免疫治療起協(xié)同作用[3-6]。本研究結(jié)果顯示對照組中具有識別腫瘤細胞的CD3+T淋巴細胞亞群和輔助T淋巴細胞亞群CD4+明顯降低，抑制性T淋巴細胞亞群CD8+明顯升高，CD4+/CD8+明顯下降；而觀察組CD3+、CD4+沒有下降且小幅升高，CD8+下降，CD4+/CD8+升高。顯示甘草酸的應(yīng)用加強了化療藥物對婦科晚期卵巢癌患者免疫抑制狀態(tài)調(diào)節(jié)[7]。

3.2甘草酸苷保護肝功能作用卵巢癌患者為消耗性疾病，加上大型手術(shù)的創(chuàng)傷，肝功能較易受到不同程度的影響。改善化療藥物性肝損害對于需要長期多次化療的婦科晚期卵巢癌患者具有重要的臨床意義。動物實驗表明，甘草甜素具有促進肝細胞再生作用，同時可使肝臟纖維細胞的增生受到抑制，降低肝硬化的發(fā)生率[8]。甘草酸苷通過作用于激素受體，影響離子通道(即抑制鈣離子內(nèi)流)，激活或抑制酶的活性，調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)的興奮性和物質(zhì)代謝，具

有腎上皮質(zhì)激素樣作用，有明顯的抗炎、減輕病理免疫反應(yīng)作用[9-10]。資料顯示其能抑制多種炎癥介質(zhì)釋放及具有膜穩(wěn)定、抗炎、調(diào)節(jié)膽紅素代謝、保護肝細胞膜、抗肝纖維化等作用。其中18a-甘草酸親脂性好，能有效保護D-氨基半乳糖誘導(dǎo)的大鼠急性肝損傷[11-13]。本研究中觀察組肝功能異常發(fā)生率明顯低于對照組，對ALT和AST改善有效和部分有效率均高于對照組。這與其他相關(guān)研究結(jié)果相一致[14]。

3.3化療不良反應(yīng)及臨床癥狀方面手術(shù)后抗腫瘤藥物致使患者出現(xiàn)全身不良反應(yīng)，使機體免疫功能下降，從而不利于抗癌治療的系統(tǒng)性。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠免疫系統(tǒng)腹膜內(nèi)使用甘草酸后白細胞總數(shù)增加了5倍。α-酯酶陽性細胞和骨髓細胞在應(yīng)用甘草酸后也相應(yīng)增加，甘草酸與抗原作用可使脾內(nèi)特異性抗體滴度和空斑形成細胞增加，顯著抑制遲發(fā)型超敏反應(yīng)[3，10]。 本研究觀察組白細胞下降率明顯低于對照組，臨床癥狀改善也明顯優(yōu)于對照組，充分顯示了甘草酸苷對卵巢癌化療不良反應(yīng)具有保護作用。

綜上所述，本研究觀察組不良反應(yīng)、化療臨床癥狀即肝功能損害發(fā)生率及淋巴T細胞較對照組明顯改善。說明復(fù)方甘草酸苷能改善卵巢癌患者化療期間免疫抑制，并使不良反應(yīng)得以明顯改善，能保證化療順利完成，有望成為卵巢腫瘤患者化療期間常規(guī)輔助化療用藥。

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(本文編輯：劉斯靜)

Clinical study of effects of compound glycyrrhizin on postoperative adjuvant chemotherapy in ovarian cancer patients

HUANG Ping1， GUO Liang1， PEI Xin-wei1， YAO Hai-rong1， CHENG Jian-xin2*

(1.Depatment of Gynaecology and Obstetric, the Central Hospital of Cangzhou City, Hebei Province,Cangzhou 061001, China; 2.Depatment of Gynaecology and Obstetric, the Fourth Hospital of Hebei University, Shijiazhuang 050011, China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effects of glycyrrhizic acid in reducing the side effects, improving clinical symptoms and protecting liver function in the patients with gynecologic malignant ovarian cancer after chemotherapy. MethodsA total of 60 cases of patients with ovarian cancer were randomly divided into 2 groups: the observation group(n=30 )and the control group(n=30 ). The paclitaxel (Toxal 160-90 mg/m2,Day 1, 8, 15) and carboplatin(Carbo [AUC=5], Day 1) were used in two groups. The changes of clinical indexes in two groups were studied after 4 cycles of chemotherapy. The treatment group was given with compound glycyrrhizin injection(60 mL in 10% glucose solution 250 mL intravenous infusion, one time per day for 10 consecutive days), then taking compound glycyrrhizin tablet(150 mg one time, 3 times one day). The changes of leukocytes, clinical symptoms, liver function, CD3+ , CD4+, CD8+, CD4+/CD8+ and prognosis in patients before and after 4 cycles of chemotherapy were monitored. ResultsThere were significant differences in the incidence of leukopenia, improving the abnormal liver function,the clinical symptoms and changes of CD3+ , CD4+, CD8+ , CD4+/CD8+ between two groups(P<0.05). ConclusionCompound glycyrrhizin can improve the side reaction, liver function, clinical symptoms and immunosuppression in ovarian cancer patients during chemotherapy. However, it has no effect on tumor prognosis.

[Key words]ovarian neoplasms； glycyrrhizic acid；chemoradiotherapy, adjuvant

[中圖分類號]R737.31

[文獻標志碼]A

[文章編號]1007-3205(2016)03-0272-04

[作者簡介]黃平(1978-)，女，河北滄州人，河北省滄州市中心醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學碩士，從事婦科疾病診治研究。*通訊作者。E-mail：15103172736@139.com

[收稿日期]2015-02-02；[修回日期]2015-03-08