2型糖尿病患者下丘腦功能連接的靜息態功能磁共振研究

鄧靈靈，劉珺，劉煌輝，劉華生，陳娟，劉文，容鵬飛，王維

2型糖尿病患者下丘腦功能連接的靜息態功能磁共振研究

鄧靈靈，劉珺，劉煌輝，劉華生，陳娟，劉文，容鵬飛，王維*

目的 利用靜息態功能磁共振技術探索2型糖尿病(T2DM)患者下丘腦與其他腦區功能連接的改變，明確T2DM是否損傷下丘腦的相關功能連接。材料與方法 本研究共納入59名T2DM患者及49名對照組志愿者，通過德國西門子 MR儀采集T1WI、T2W I、T2壓水序列、高分辨率3D T1W I結構像和靜息態功能數據，計算下丘腦與全腦體素的功能連接值并進行組間比較，然后提取組間存在顯著差異腦區的功能連接平均值并對其與臨床數據進行相關性分析。結果 T2DM患者左、右側下丘腦與右側橋腦、左背外側前額葉、眶額皮層、左頂下小葉、右側枕中回間的功能連接強度均低于正常組(P＜0.05)。除此之外，左側下丘腦與左側梭狀回、右側顳下回、左側楔前葉間的功能連接強度顯著減低，左側下丘腦與左側島葉間的功能連接強度顯著增高(P＜0.05)；右側下丘腦與左側舌回、右側中央前回/右側中央后回間的功能連接強度顯著減低(P＜0.05)。相關性分析結果顯示左側下丘腦-左背外側前額葉間功能連接強度的減低與糖化血紅蛋白值存在負相關性(r=–0.24，P=0.04)。結論 T2DM損害了下丘腦與多個腦區的功能連接，其中同側下丘腦與背外側前額葉間功能連接減低與糖尿病嚴重程度相關。靜息態功能磁共振能夠反映2型糖尿病的嚴重程度。

2型糖尿?。幌虑鹉X；靜息態功能磁共振；功能連接

Received 14 Jan 2016, Accepted 2 Mar 2016

ACKNOW LEDGMENTSThis work was part of project of National Key Clinical Specialty(No. 2013-544); National Natural Science Foundation of China (No. 8

1471715).

糖尿病是一種以能量代謝失衡為主要特征的代謝性疾病，大腦是能量平衡調節的關鍵部位[1]。研究發現大腦能量調節功能異常是促進糖尿病發生的重要因素[2]。下丘腦作為能量信息傳入和調節信息傳出的關鍵點，在糖尿病個體中，下丘腦的功能是受損的。研究發現正常人口服葡萄糖后下丘腦區域的血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent, BOLD)會被抑制，2型糖尿病(T2DM)患者這種抑制作用消失[3]。除下丘腦外，研究發現大腦中營養物質感受神經元存在廣泛分布[4]，下丘腦作為血糖調節的中樞，與多個腦區間存在信息交換和傳遞[5]。如何相互協同完成感知和調節任務，以及下丘腦與這些腦區的協同作用在T2DM中是否受損均需進一步探討。

靜息態功能磁共振(resting-state functional MRI, rs-fMRI)可以評價大腦神經活動激活的模式和程度[6]，具有無創和操作簡單的優點。大腦各腦區間是不斷進行信息交換的。靜息態功能連接度量腦區間神經生理活動的時間依賴[7]，反映腦區間信息交換的程度，是分析大腦組織情況及功能異常的重要手段[8-9]。許多研究采用rs-fMRI對T2DM認知損害進行了分析[10-12]，但T2DM是否影響下丘腦的功能連接缺乏研究。因此采用rs-fMRI研究病程在5年以內且沒有腦血管病變影像學證據的T2DM患者與正常人下丘腦相關功能連接的差異，以明確T2DM患者下丘腦與周圍腦區間的功能連接關系，為T 2DM神經損傷機制研究提供依據。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究擬招募T2DM患者及匹配的正常志愿者，T2DM組納入標準：(1)符合2009年美國糖尿病協會(American Diabetes Association, ADA)T2DM診斷標準，確診為T2DM；(2)病程1～5年；(3)年齡30～80歲；(4)右利手。排除標準：(1)患與糖尿病無關的神經精神、腦白質異常信號及腦血管疾病等；(2)患腫瘤、結締組織病、凝血功能障礙或其他影響腦功能的慢性疾?。?3)有冠心病史及高血壓病史；(4)有酗酒史及藥物濫用史；(5)磁共振檢查禁忌癥。

患者一般資料主要有性別、年齡、受教育程度；臨床資料包括身高、體重、腰圍、體重指數、血壓、空腹血糖和2小時餐后血糖、空腹胰島素、空腹C肽水平、糖化血紅蛋白(HbA1C)、甘油三脂、總膽固醇、高低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿常規。并根據糖尿病穩態模型(homeostasis model assessment, HOMA)計算胰島素抵抗指數HOMA2-IR用來測量胰島素抵抗水平。本研究通過中南大學湘雅三醫院倫理委員會審查，所有受試者被告知試驗流程并簽訂知情同意書。

1.2 MRI數據采集

所有被試者均采用Avanto 1.5 T MR儀(德國西門子公司)進行掃描，受試者在掃描過程中保持清晰，頭部不動。掃描序列如下：(1)MRI常規序列包括T1W I、T2W I以及T2壓水序列，排除腦器質性疾病及腦白質變性；(2) rs-fMRI，EPI序列，掃描參數：TR/TE 2000/40 ms，FA=90°，層厚=4.0 mm，層間距=1.0 mm，層數=28，矩陣=64×64，FOV=240 mm×240 mm，NEX=1.0，掃描時間= 8 m in 26 s；(3)高分辨率全腦3D T1W I結構像，掃描參數：TR/TE 1900/2.93 ms，FA=15°，層厚=1.0 mm，層間距=0 mm，層數=176，矩陣=256×256，FOV=240 mm×240 mm，NEX=1.0，掃描時間=7 m in 3 s。

1.3 MR數據處理

靜息態數據采用DPARSF (http://restfm ri.net)軟件進行預處理，為了使受試者適應掃描，排除前10個全腦EPI數據，對余下的240個全腦EPI數據進行圖像層校準、運動校正；采用仿射變換和非線性變形把數據轉換到標準MNI(Montreal NeurologicalInstitute)空間，并把體素大小重采樣為3 mm×3 mm× 3 mm；為了去除噪聲和運動的干擾，對數據采用0.01～0.1 Hz的數據濾波，并根據Friston 24 參數模型[13]剔除頭動，腦脊液和白質信號帶來的混雜效應。最后采用半徑為6 mm高斯濾波器進行空間平滑。

表1 受試者基本信息和部分臨床資料Tab. 1 Demographic information and part clinical data of two groups

表2 T2DM患者中與雙側下丘腦存在異常連接的腦區Tab. 2 Brain regions w ith significant altered functional connection w ith bilateral hypothalamus in T2DM group

選取雙側下丘腦為種子點，根據文獻[14]定義的M NI坐標(左側x=–4，y=–1，z=–13；右側：x=5，y=–1，z=–13)構建2個半徑為2 mm的球形種子點，計算種子點與大腦各體素之間的功能連接獲得大腦功能連接圖。并采用Fisher轉換把計算得到的功能連接值轉換為Z值。

1.4 統計分析

采用SPSS 19軟件對兩組受試者的一般資料、臨床指標等進行雙樣本t檢驗，對性別行χ2檢驗。采用單向AVONA分析對兩組被試者下丘腦與全腦體素間功能連接進行組內比較；為了比較兩組受試者下丘腦與全腦體素間功能連接的差異，采用雙樣本t檢驗進行組間統計，所有結果經A lphaSim多重比較校正(閾值設置為P＜0.005，體素數＞30，對應為校正后的閾值P＜0.05)。顯著性結果用xjview軟件(http://www. alivelearn.net/xjview 8/)呈現。最后，在T2DM組提取存在顯著組間差異的腦區的功能連接平均值，與患者的糖尿病相關指標(如糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數)作皮爾遜相關性分析，并去除被試者年齡、性別和受教育程度的影響。

2 結果

2.1 一般資料

共有108例對象納入實驗，T2DM組59例(男36，女23)，正常對照組49例(男28，女21)，兩組的年齡、性別、受教育年限基本匹配，體重指數、空腹血糖、餐后血糖、HbA 1c、空腹胰島素、HOMA2-IR等指標有顯著差異(表1)。

圖1 與左側下丘腦功能連接存在顯著組間差異的腦區。 A：右側橋腦；B：左側梭狀回；C：右側顳下回；D：右側眶額皮層；E：右側枕中回；F：左側頂下小葉；G、I：左背外側前額葉；H：左側楔前葉；J：左側腦島Fig. 1 Brain regions w ith significantly altered functional connection w ith left hypothalamus. A: Right brainstem; B: Left fusiform; C: Right inferior temporal gyrus; D: Right orbitofrontal cortex; E: Right m iddle occipital gyrus; F: Left inferior parietal lobule; G, I: Left dorsolateral prefrontal cortex; H: Left precuneus; J: Left insula.

2.2 下丘腦功能連接分析

功能連接圖組內統計結果顯示T2DM患者組及正常對照組中雙側下丘腦與多個腦區間存在顯著的功能連接。

功能連接圖的組間比較結果顯示T2DM組相較于正常組下丘腦與多個腦區間功能連接存在顯著性改變，其中雙側下丘腦與右側橋腦、左側額中回、眶額皮層、右側枕中回、左側頂下小葉間的功能連接強度低于正常組(P＜0.05)(表2，圖1、2)；左側下丘腦與左側梭狀回、右側顳下回、左側楔前葉間的功能連接強度低于正常組(P＜0.05)，左側下丘腦與左側島葉間的功能連接強度高于正常組(P＜0.05)(表2，圖1)；右側下丘腦與左側舌回、右側中央前回/右側中央后回間的功能連接強度低于正常組(P＜0.05)(表2，圖2)。

2.3 相關性分析

對存在顯著組間差異的腦區功能連接平均值與HbA 1c、HOMA 2-IR進行相關性分析，結果顯示左側下丘腦與左背外側前額葉間功能連接與糖化血紅蛋白存在負相關性(r=–0.24，P=0.04，FDR校正)，見圖3。即糖化血紅蛋白值越高，左下丘腦與左背外側前額葉間功能連接強度越低；與胰島素抵抗指數之間無明顯相關性(P＞0.05)。

圖3 T2DM患者中左側下丘腦與左背外側前額葉間的功能連接強度減低與糖化血紅蛋白值存在負相關性Fig. 3 HbA 1c w as inversely correlated w ith functional connection values betw een left hypothalamus and left dorsolateral prefrontal cortex in T2DM patients group.

3 討論

本研究探討了 T2DM 患者靜息狀態下下丘腦相關功能連接的變化。結果發現，T2DM 患者下丘腦與多個腦區間功能連接出現異常，這些腦區主要位于前額葉(左背外側前額葉、左眶額皮層、左側腦島)、腦干(右側橋腦)。除此之外，頂葉(右側中央前回/中央后回、左頂下小葉、左側楔前葉)、枕葉(枕中回、舌回)以及顳葉(右側顳下回)葉也存在部分腦區與下丘腦間的功能連接顯著減低。并且左側下丘腦與左背外側前額葉間功能連接強度與H1ABc值存在顯著負相關。

上述結果說明T2DM 損害了下丘腦與其他多個腦區間的協同作用。下丘腦功能受損在糖尿病或糖尿病相關因素實驗中均有體現，在肥胖動物模型、肥胖病人中下丘腦的營養物質感受是受損的[15-16]。T2DM 患者中葡萄糖對下丘腦的抑制作用減弱[3]。下丘腦作為能量感知和調節的關鍵部位，存在多種類型神經核團，并且各自的功能不同，能感知血糖及其他營養物質的刺激并調節其代謝[17]。而筆者的研究進一步發現了下丘腦與其他多個腦區間的功能連接顯著減低，因此T2DM不僅能損害下丘腦神經元對血糖等營養物質的感知和調節代謝的功能，而且能損害下丘腦與其他腦區間的協同作用。

其中，T2DM 患者下丘腦與右側橋腦間功能連接強度低于正常組。正常人功能連接研究發現下丘腦與腦干存在功能連接[18]。橋腦是腦干的重要組成部分，腦干作為能量物質感知和調節其代

謝的另一關鍵部位，是內臟感覺傳遞中間通路的組成部分[19]，與下丘腦存在廣泛連接[20]。目前已有研究發現T1DM 患者在低血糖狀態下下丘腦與腦干間的連接出現增加[21]；下丘腦-腦干間的通路是感受營養物質的中間通路[22-23]。因此本試驗的結果從功能磁共振的角度證實了上述發現，并進一步反映了下丘腦與腦干間通路在T2DM中是受損的，為體外探測2型糖尿神經損傷機制提供了實驗依據。

本研究除了發現T2DM患者下丘腦與多個腦區間的功能連接減低之外，還發現左側下丘腦與左側腦島前部間的功能連接增高。目前已有研究發現肥胖者島葉的灰質體積較正常人減小[24]，并且在1型糖尿病患者其功能是受損的[25]。腦島綜合內臟、軀體及自穩態信息，調節適應性的行為來反饋外界刺激：島葉后部區域收集包括血糖、胰島素在內的軀體穩態信號，并傳遞到島葉前部[26]；在島葉前部區域，軀體自穩態信號與食物的視覺、嗅覺等飲食相關信號整合形成對進食的適應性調節[27]，影響機體的葡萄糖代謝。因此，T2DM可能損傷了腦島對軀體感覺及自穩態信號的感知功能，但具體機制需要進一步研究。

T2DM患者下丘腦與眶額皮層間的功能連接也有減低。眶額皮層是位于額葉前下方的前額皮層，是獎賞通路中的重要部份。早期的實驗證據表明眶額皮層是匯聚食物刺激相關感覺信息的關鍵部位[28]，不僅能感知食物刺激，也能根據信息來調節獎賞行為和攝食行為[29]。最近研究發現T2DM 患者眶額皮層灰質體積較正常人減少[30]，肥胖志愿者眶額皮層對食物的響應降低[31]。而本研究發現T2DM患者下丘腦與眶額皮層間功能連接減低，提示T2DM可能損傷了攝食相關的獎賞機制，但其具體機制有待于進一步研究。

另外，T2DM 患者左下丘腦與左背外側前額葉間的功能連接減低，提示T2DM 可能損害了兩者之間的協同作用。已有研究發現T2DM 患者中，背外側前額葉是出現異常的[32]；肥胖者背外側前額葉的腦灰白質密度低[33]，并在進食時背外側前額葉神經活動明顯降低[34]；本研究的發現為T2DM的進食失調可能提供了新的神經生理依據。背外側前額葉是執行控制網絡的重要節點，是認知控制和決策的重要區域。最近的研究發現背外側前額葉在中樞調控進食行為中發揮關鍵作用，接受視覺、味覺、嗅覺以及軀體感覺信號的傳入[35]。因此，筆者認為下丘腦與背外側前額葉間的功能連接減低可能是T2DM 患者飲食控制受損的神經基礎。本試驗還發現背外側前額葉的功能連接減低與糖化血紅蛋白值存在負相關性，即糖化血紅蛋白值越高，背外側前額葉的功能連接越低可能是由于飲食控制失調和血糖控制不理想導致的，與T2DM的嚴重程度有關。

總之，本研究采用功能磁共振研究了靜息狀態下T2DM患者下丘腦與其它腦區間功能連接的改變情況，證實了T2DM患者下丘腦與多個腦區間功能連接存在異常，其中同側下丘腦與同側背外側前額葉間功能連接減低與糖尿病嚴重程度相關，可能反映了T2DM患者對血糖等營養物質感知和調節通路的異常及對飲食控制的異常，說明靜息態功能磁共振能夠反映T2DM的嚴重程度。

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The functional connectivity of hypothalam us in T2DM patients: a resting-state fMRI study

DENG Ling-ling, LIU Jun, LIU Huang-hui, LIU Hua-sheng, CHEN Juan, LIU Wen, RONG Peng-fei, WANG Wei*
Department of Radiology, the Third Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410013, China

Ob jective: To investigate w hether functional connection betw een hypothalamus and other brain regions is impaired in type 2 diabetes mellitus (T2DM), the resting-state MRI was utilized to analyze the connectivity between hypothalamus and other brain regions. M aterials and M ethods: This study included the T2DM patients who were diagnosed w ithin 1-5years (T2DM, n=59), and age, sex, educationmatched healthy control subjects(HC, n=49). T2W I, FLAIR, 3D-T1W I and restingstate fMRI data were collected by Siemens MR scanner. Functional connection values between bilateral hypothalamus and other voxels in the brain were calculated, the resulted values of both groups were compared using two-sample t-test to locate the regions w ith significant change. Then correlation analysis was conducted between clinical data and functional connection values extracted from significantly different brain regions. Results: Compared to healthy control subjects, T2DM patients showed significantly decreased functional connection values between left hypothalamus, right hypothalamus and right brainstem, left dorsolateral prefrontal cortex, orbitofrontal cortex, left Inferior parietal lobule, right m iddle occipital gyrus. In T2DM patients, functional connection values between left hypothalamus and inferior temporal gyrus,left precuneus, left fusiform also decreased significantly, however, the functional connection values in left insula increased; the functional connection values between right hypothalamus and left lingual gyrus, right precentral gyrus/postcentral gyrus decreased. M oreover, negative correlations were found between HbA1c and functional connection values between left hypothalamus and left dorsol ateral prefrontal cortex (r=–0.24, P=0.04) in T2DM patients group. Conclusion: The functional connection between hypothalamus and other brain regions is impaired in T2DM patients. Moreover, this study indicated that the change of functional connection values between left dorsolateral prefrontal cortex and left hypothalamus was significantly associated with diabetes mellitus severity. Resting-state MRI can reflect the severity of T2DM.

Type 2 diabetes mellitus; Hypothalamus; Resting-state MRI; Functional connectivity

國家臨床重點?？苹痦椖?編號：2013-544)；國家自然科學基金項目(編號：81471715)

中南大學湘雅三醫院放射科，長沙410013

王維，E-m ail: c jr.w angw ei@v ip. 163.com

2016-01-14

接受日期：2016-03-02

R445.2；R587.1

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.04.006

鄧靈靈, 劉珺, 劉煌輝, 等. 2型糖尿病患者下丘腦功能連接的靜息態功能磁共振研究. 磁共振成像, 2016, 7(4): 270–276.

*Correspondence to: Wang W, E-mail: cjr.wangwei@vip.163.com