化學交換飽和轉移技術原理及應用進展

閆爽，李明利，金征宇

化學交換飽和轉移技術原理及應用進展

閆爽，李明利，金征宇*

許多生物大分子如蛋白質、糖胺聚糖、糖原等，由于其內均含有氫質子，因而在進行磁共振掃描時通過對其施加預報和脈沖使其氫質子得到飽和，飽和的氫質子與周圍水中的氫質子進行化學交換，通過測定水分子信號的變化，可以間接反映這些分子在人體內含量，化學交換飽和轉移技術就是在這一原理的基礎上應運而生的。而由于這些物質的含量變化往往與腫瘤、卒中等疾病的發生相關，利用這一技術可以對這些疾病的診斷與治療提供諸多有用信息，并因這一技術具有無輻射、非侵入性等優勢，已成為時下研究的一大熱點。本文就該技術的原理和應用進展作一綜述。

磁共振成像；磁化傳遞；化學交換飽和轉移；pH成像；氨基質子飽和轉移

Received 20 Jan 2016, Accepted 15 Mar 2016

ACKNOWLEDGMENTSThis work was part of National Natural Science Foundation of China (No. 81171390); Key Projects in the National Science & Technology Pillar Program during the Twelfth Five-year Plan Period (No. 2012BAI23B06); Health Industry Special Scientific Research Project (No. 201402019).

磁化傳遞(magnetization transfer, MT)成像是近年來推出的一項磁共振成像新技術，該技術通過物理方法增加圖像對比度或制造一種新的對比。常規的磁共振成像(magnetic resonance im aging, MRI)主要是探測水中質子的濃度與磁化特性，而磁化傳遞成像技術主要用于探測生物體大分子信息[1]。化學交換飽和轉移(chemical exchange saturation transfer, CEST)技術由磁化傳遞技術發展而來，并且迅速在臨床研究中得到廣泛應用，有著良好的發展前景。近幾年研發的序列已經可以將這一技術用于對蛋白質[2]、糖胺聚糖[3]、糖原[4]、谷氨酸[5]以及葡萄糖[6]等分子的檢測，并且均取得良好的實驗結果。本文對這一技術的原理及近些年來其應用方面的進展綜述如下。

1 基本原理

關于CEST技術比較經典的原理解釋是兩池模型[7]，包括自由水池(溶液池)與可交換池(溶質池)。通過對可交換池預先施加飽和脈沖(radio frequence, RF)，使可交換池中的氫質子得到飽和，進而與周圍的自由水池中的氫質子進行化學交換，使水的磁共振信號降低，而通過測定水分子信號的變化，便可以間接獲得大分子的濃度等信息[1]。由于大分子溶質的濃度一般較小(微摩或毫摩級)，因而不容易在常規MR圖像上觀察到信號，而不間斷的飽和轉移實際上起到了放大的作用，使得低濃度的溶質的相關信息可以被檢測到。實現CEST的一個條件是溶質與溶液之間的固有頻率差值(ΔCS)應該大于(或等于)化學交換的速率(K)，K＜ΔCS。兩個自旋池之間的光譜線要相距較遠、截然分開，即在對其中一池的光譜線做出調整時，將不會影響另一池。

最近幾年，隨著技術的發展以及算法的改進，有人提出了新的三池、四池模型以期更好地解釋CEST的原理。三池模型主要是在兩池模型的基礎上引入第三池，即半固態池[8]；而四池模型中一種比較好的說法是在前三池的基礎上再增加核奧氏效應(nuclear overhauser enhancement, NOE)質子池[9]。

在利用CEST技術對大分子物質進行在體檢測與成像時，NOE效應在其中產生的影響不可忽視，而利用這一效應幫助檢測大分子含量以及診斷疾病也具有良好的發展前景。組織內許多不能移動、交換的質子(多為脂肪族、烯類或芳香族基團所含的質子，這些基團可存在于蛋白質、肽類、代謝物及脂質當中)，可以通過經空間的偶極耦合效應，將飽和能量傳遞給鄰近的水池中的質子，稱為直接的NOE效應；也可以通過偶極耦合效應，將飽和能量傳遞給臨近的可以移動、交換的質子，進而以類似于兩池模型中化學交換的方式，與水池質子進行交換，實現CEST過程，因而稱為中繼的NOE-CEST效應(relayed-NOE CEST, rNOE-CEST)[10]。但由于在實際成像過程中，直接的NOE效應往往并不顯著，因而以往研究者主要對rNOE-CEST效應進行研究。

為了更直觀地了解可交換池，即溶質的化學交換特性，常常會繪制Z譜圖，Z譜圖的繪制主要是依靠標化后的水信號強度(Isat/I0)與飽和脈沖的偏共振頻率[11]。同時在進行CEST分析時，一個常用的度量指標是非對稱性磁化轉移率(magnetization transfer asymmetry, MTRasym)，常用其值高低來表現CEST效應作用的大小，從而反映溶質的濃度。其計算公式為：MTRasym(ΔCS)=[I(-ΔCS)-I(ΔCS)]/I0；I0是指未施加預飽和脈沖時所得的圖像信號強度，I(Δcs)是指施加預飽和脈沖后得到的信號強度，同時由于Z譜上關于水質子的對稱性，所以若假定-Δcs處沒有交換現象，用I(-Δcs)表示I(Δcs)對稱頻率處所得的信號強度[12]，則可以通過此公式得到溶質質子的CEST信息。然而由于體內成分復雜，磁場受到的干擾因素較多，如直接水飽和效應(direct w ater saturation, DS)及半固體池的常規MT效應(conventional MT contrast, MTC) 等，加之先前提到的NOE效應，非對稱性分析的公式也應做出相應調整。由于DS效應可以通過洛倫茨差異性分析(lorentzian difference analysis, LD)進行消除，因而非對稱性分析的公式可表達為：而在該公式中，MTC效應也可以通過調整場強強度及脈沖長度等參數來進行消除，從而僅剩所檢測大分子的CEST效應及NOE效應所帶來的影響，可以對這兩者使磁共振信號發生的變化分別進行檢測，同時計算出MTRasym，用來對被檢物質濃度及疾病狀況進行分析[13]。而在后續的許多研究中發現利用NOE效應成像以觀察體內腫瘤等病變也有良好的價值，使其有可能成為許多疾病的新興分子影像學研究手段[14]。由于被研究的溶質大分子不同，其所含的氫質子與水中氫質子之間的固有頻率差值便有所不同，反映在Z譜圖上便是施加不同偏共振頻率(單位ppm)的預飽和脈沖時，可以觀測到其相應的CEST效應，如氨基質子是在距離水3.5 ppm處觀測到峰值CEST效應[2]，而溶質為γ-氨基丁酸(γ-am inobutyric acid, GABA)時則是在距離水2.75 ppm[15]處。因而通過選擇不同頻率的預飽和脈沖并優化射頻飽和的方案，可以得到清晰的、特異反映該溶質濃度的CEST圖像。此外，rNOE-CEST效應多主要在-3.5 ppm處觀測到峰值[16]。

同時由于化學交換效應受到環境因素的影響，例如酸堿度、溫度等，這也給這一成像技術的應用帶來了更多的可能。通常來講，化學交換速率隨著溫度的增加而增加，隨著pH值的降低而降低。CEST效應對pH的變化尤其敏感，呈現對pH值較強的依賴性。因而可以利用CEST技術實現對體內pH值變化情況的檢測，從而幫助對疾病的診斷[17]，稱為pH成像。

為了便于理解，將相關原理繪制成示意圖，見圖1。

圖1 CEST相關原理示意圖。 A：兩池模型的化學交換示意圖；B：對溶質池施加相應的預飽和脈沖后發生CEST過程；C：Z譜圖的示意圖(含rNOE-CEST效應)；D：CEST或NOE圖像示意圖Fig. 1 Demonstration o f CEST Principle. A: Chem ical exchange of two-pool model; B: Progress of CEST after RF; C: Z-spectrum; D: CEST or NOE image.

2 外源性對比劑的CEST成像

2.1 外源性CEST對比劑及其分類

在CEST技術發展之初，研究者們發現許多物質由于與水質子的固有頻率之間具有差值ΔCS，因而將其引入研究體系內(如細胞、組織或動物體內)，將提供比較好的CEST對比。外源性的CEST對比劑主要分為兩類，一類為反磁性CEST(diamagnetic CEST, DIACEST)對比劑[18]，另一類為順磁性CEST (paramagnetic CEST, PARACEST)對比劑[19]。近些年，又出現一些脂質體CEST對比劑(lipoCEST)、納米顆粒及超極化氣體CEST對比劑(hy pe r CEST)等[12]。反磁性CEST對比劑主要是小分子，如糖類、氨基酸類、銨離子、雜環化合物等合成的CEST，由于其ΔCS較小，產生的CEST信號強度較差；順磁性CEST主要由鑭族元素合成，其ΔCS較高，可以有效地提高CEST對比[20]。 2.2 外源性CEST對比劑的應用

先前的研究者證實，外源性CEST對比劑可以在許多方面進行應用。例如可以用來進行細胞的標記。Aime等人[21]通過在7 T磁共振下，在對分別加入[Tb(do tam G ly)]和[Eu(dotam G ly)]兩種PARACEST對比劑的細胞毛細管施加不同的預飽和脈沖進行掃描時，均分別顯示出相應的CEST效應，認為不同CEST對比劑可以用來對不同細胞進行標記，并認為細胞可能是通過胞吞作用將對比劑引入細胞內部。

CEST報告基因也是引入外源性CEST對比相關研究中的一個熱點，可以幫助了解被報告基因轉染的細胞的代謝信息。2007年，Gilad等人首先設計出了一種CEST報告基因LRP，并通過對大鼠進行實驗，在其體內觀察到了LRP帶來的CEST信號變化。Farrar等人[22]利用LRP報告基因技術，研究并構造了病毒載體—G47Δ溶瘤性HSV，插入LRP基因，形成最終病毒G47Δ-LRP并感染癌細胞，最終對從細胞中獲得的蛋白溶解液進行CEST MR掃描，并通過動物實驗對以上體外實驗的實驗結果進行驗證。結果證實了G47Δ-LRP可以表達LRP基因并可以在癌細胞中進行復制，并確認證實LRP基因的表達并不影響病毒本身的復制以及CEST MR可以很好地顯示溶瘤病毒中LRP基因的表達，使溶瘤病毒對癌細胞的感染可以通過直觀的CEST圖像進行呈現。

此外，CEST對比劑也可以用來輔助測定組織的代謝情況。Ren等人[23]通過將PARACEST類對比劑EuDOTAM-2M-2PB與葡萄糖結合，在4.7 T MR設備上顯示了葡萄糖灌注的小鼠的肝臟影像，認為該PARACEST類對比劑起到了傳感器與放大器的作用。

2.3 pH成像

人體內pH的變化有可能幫助反映腎小管性酸中毒或者卒中等諸多疾病狀態，因而實現人體內pH成像，對人體內pH值進行監測，將可能對這些疾病的診斷提供幫助。

pH成像也是外源性CEST對比劑十分重要的一項應用，而由于外源性對比劑在人體內的實驗會受到倫理等許多問題的限制，因而其這一應用的相關實驗現多在動物體內完成。

Aime等人[24]系統研究了不同PARACEST對比劑在不同pH條件下的對比效果。研究發現Yb-DOTAM-G ly對比劑對pH的依賴性最強，而其最敏感的pH范圍為5.5～8.1。Wu等人[25]通過研究發現，PARACEST對比劑在對健康小鼠腎臟的pH梯度進行成像時，具有良好的成像效果，pH圖反映出健康小鼠的腎臟組織pH值范圍為6.0～7.5。

隨著近年技術的進展，內生性對比劑的CEST成像技術[如氨基質子飽和轉移(am ide proton transfer, APT)技術]也可以用來實現pH成像，已在以動物為研究對象的實驗中獲得良好的實驗結果，由于其不需引入對比劑，因而更加無創，可用于幫助對卒中等疾病進行研究，這一部分也將在下文APT成像技術中提及。

3 內生性對比劑的CEST成像

隨著技術的發展，逐漸出現了不需要引入外源對比劑即可進行CEST成像的方式，即利用人體內本身存在的大分子物質作為天然CEST對比劑進行成像，這些技術變種的出現使這一技術更加無創，推動了將CEST技術應用于臨床的進程。因而這些成像技術也是本文綜述的重點。

3.1 APT技術

APT技術屬于CEST技術的一種，也是目前研究最多、應用最廣的一種。交換發生在蛋白質等分子所含的氨基質子與水中所含的氫質子之間，能夠幫助探測出腫瘤組織或腦部核團等結構中輕微的蛋白質或肽類的濃度變化[26]。

Zhou等人[2]首先利用這一原理觀察大鼠的神經膠質肉瘤，發現腫瘤組織的MTRasym值明顯高于對照側的正常組織；并對照APT技術的圖像與T1、T2加權圖像等常規MRI圖像的差異，發現每一種加權圖像上均有腫瘤組織顯示，但是在APT圖像上其邊界范圍更加清晰；認為腫瘤內的一些蛋白質及肽類含量增高，其內所含的可用于交換的氨基質子增多，因而顯示出了APT對比，APT成像在顯示腫瘤組織時有較高的敏感度和特異度。此后，他們又將這一結果在以患者為研究對象的研究中加以證實[27]，在對患有神經膠質瘤的患者進行檢查時發現，腫瘤的核心區域的APT圖像強度大于腫瘤周圍水腫區；且隨著腫瘤級別的增高，APT圖像上的腫瘤信號強度也隨之增高，認為為了更好地將腫瘤核心區域從瘤周水腫區中鑒別出來，并且為了對腫瘤的等級進行更好的判斷。

Ohno等人[28]對13位胸部惡性病變和8位胸部良性病變的患者進行了APT掃描，發現惡性病變的MTRasym值顯著高于良性病變，并且與肺癌相比，其他胸部惡性病變的MTRasym值更高，而就肺癌的兩種類型而言，腺癌的M TRasym值顯著高于鱗癌。由此可見APT技術可以幫助描述與鑒別胸部的結節與腫塊的良惡性，甚至是對于腫塊的病理學類型起到一定的提示作用。Park等人[29]通過對40名未接受治療的膠質瘤患者和25名治療后的膠質瘤患者進行核磁共振波譜分析(MR spectroscopy, MRS)及APT掃描，認為APT圖像結果與MRS值之間有中等程度的關聯性，并且在診斷準確性及閱片人之間的一致性上都比較好，是一種比MRS要好的判斷腫瘤增殖的指標，特別是在對于治療后的膠質瘤進行評估時，其優勢更為突出。

但隨著技術與算法的改進，特別是將rNOECEST效應用于成像以后，在APT成像對腫瘤及其分級診斷的意義方面也出現了一些爭論，此部分將于后文對NOE效應成像進行敘述的部分進行闡述。

除去在腫瘤診斷方面的應用，Zhou的團隊還發現[17]，由于pH值的高低影響交換速率的大小(隨著pH值降低，交換速率減慢)，因而通過測定APT交換速率的大小可以反映pH值的高低。并通過建立大鼠的大腦中動脈堵塞模型對其進行掃描，發現梗塞區域的APT圖像上信號減低，且可在DW I圖像及病理解剖結果中得到驗證，同時實驗還獲得了病變區的pH圖像，幫助對缺血腦區pH變化進行判斷，因而認為APT技術在對急性腦缺血中存在存活細胞的區域的診斷中將能起到一定的作用。Sun等人[30]為了使這一技術更好地應用于臨床，分析了在對患者進行掃描時更好的成像參數，認為使用連續波CEST(con tinuous-w ave CEST, CW-CEST)與脈沖波CEST(pulsed-CEST)掃描時，二者在最佳射頻能量與最大CEST對比方面擁有幾乎相等的效果，為此后將APT技術更好地應用于臨床提供了一些信息。其后，Zhao等人[31]通過對急性卒中患者進行研究，使得這一技術在卒中診斷的臨床應用方面的價值得到證實。該研究認為，由于發生急性卒中的腦區pH值降低，使化學交換的速率降低，因而其在APT圖像上的信號較低。根據APT信號的變化可以獲得腦區pH值變化及卒中發生情況等有效診斷信息。

除了在腦腫瘤及急性腦缺血疾病中的應用外，有些科研工作者開始了對這一技術在帕金森等疾病中的應用探索。Li等人[32]通過對帕金森患者及正常人進行APT(/CEST)掃描，發現帕金森患者黑質區M TRasym的值顯著小于正常對照組(P=0.005)，這可能與帕金森患者多巴胺能神經元的減少有關；而其蒼白球、殼及尾狀核區的MTRasym值顯著高于正常對照組，可能與累積增多的胞漿內肽類或蛋白有關。這一實驗結果證實了這一技術可以作為帕金森疾病非侵入性分子診斷的診斷指標。同時王蕊等人的研究也證實了這一觀點[33-34]。

由此可見，在腫瘤、卒中等疾病的診斷與治療過程中，APT成像技術可以作為一個很好地輔助手段，幫助提高診斷的準確性，同時由于不需要人工引入對比劑增強對比，又有著更加無創這一顯著優勢。

3.2 NOE成像

近年來，研究者發現了將rNOE-CEST效應用于成像的獨特意義，這一效應將對APT技術成像產生一定的影響，同時也對以往的APT技術的成像效果提出了一些質疑。目前這一效應是當下CEST研究的一大熱點，相關研究仍在不斷繼續，不同研究者的結論并不十分統一。

Zhou的團隊[35]通過對這一效應的研究發現，NOE信號在病變對側正常組織內比在腫瘤組織要高，而腫瘤組織的APT信號比病變對側正常組織要高，認為根據非對稱性分析，NOE效應降低了APT圖像的信號，但卻增強了APT圖像中病變對側正常組織與腫瘤組織之間的信號對比。

而其他研究者的結論卻與他們不盡相同。Zaiss等人[36]通過對多形性膠質母細胞瘤的患者進行研究發現，氨基化合物的CEST效應并未使腫瘤組織與正常組織之間產生明顯的信號對比，然而NOE信號在腫瘤組織中出現了明顯的降低，因而認為以往的CEST成像可能并未呈現單純的CEST效應。此外Heo等人[9]則通過對不同級別的神經膠質瘤進行研究發現，NOE信號在腫瘤組織與正常腦組織之間有明顯的差別，在不同級別的膠質瘤中也有明顯的差別，而APT圖像的信號無論是在腫瘤組織與正常組織之間還是不同級別的膠質瘤中，均未呈現明顯的差別，然而MTRasym的值在腫瘤組織與正常腦組織之間存在明顯差別，認為NOE效應有可能對APT加權的MRI成像做出了極大的貢獻。

3.3 糖胺聚糖化學交換飽和轉移

糖胺聚糖(glycosam inoglycan, GAG)是軟骨組織的重要組成成分，被認為與人體的許多重要功能有關。許多軟骨類疾病如骨關節炎及椎間盤突出，都被認為與軟骨膠原纖維網的破壞及GAG的消耗有關。盡管已經有一些方法，如延遲性釓增強MRI(dGEMRIC)、T1ρ、以及23Na MRI，可以檢測GAG的含量情況，但在使用方面都或多或少存在許多限制。

而由于每個GAG單元含有1個-NH基與3個-OH基，可以作為內源性CEST對比劑，與水進行質子交換。因而Ling等人[37]首次嘗試了利用糖胺聚糖化學交換飽和轉移(GagCEST)技術活體直接測量GAG含量及顯示GAG分布，并具有很高的靈敏度和特異度，可以成為輔助檢測以及評估軟骨成分的有力工具，并應用于對椎間盤及關節軟骨的研究。

Haneder等人[3]在對腰背部疼痛的患者進行研究時發現，與未退化的椎間盤相比，退化椎間盤中髓核的GagCEST值顯著降低。由于隨著形態學退化的發生，髓核中的GAG也同時損失，因而通過GagCEST技術檢測髓核中GAG的含量，可以幫助了解腰背部疼痛患者的椎間盤成分改變的狀況。Schleic與其合作者[38]利用這一技術研究膝關節軟骨成分，發現在膝關節的各個軟骨中，髕骨軟骨及滑車軟骨的MTRasym值較高，而股骨內側髁軟骨及脛骨平臺外側軟骨的MTRasym值較低，證明膝關節不同軟骨所含GAG的量有所不同，臏骨軟骨及滑車軟骨GAG含量較高。提示將來可以將GagCEST作為顯示膝關節軟骨成分的成像手段，進而對膝關節關節炎的研究提供有用信息。

此外，Dula等人[39]在7 T場強下使用CEST敏感技術模擬優化檢測了人類乳腺APT和GAG羥基質子遷移效應，并發現這兩種技術可以在未來病理研究中作為評估健康乳腺纖維腺體組織成分的技術，且可靠性很高(可重復性＞90%)。

3.4 糖原化學交換飽和轉移

糖原(glycogen)是哺乳類動物體內葡萄糖的主要存儲形式，在全身的葡萄糖代謝中有著重要地位。某些罕見的遺傳疾病中會存在糖原的異常代謝，肥胖、胰島素抵抗及二型糖尿病等疾病狀態下，也會發生葡萄糖含量的異常。因此對活體內定量測量糖原含量將有助于了解這些疾病狀態的病理生理學狀況。

van Zijl等人[4]首先利用糖原化學交換飽和轉移(glycoCEST)技術檢測糖原含量。糖原分子所含羥基中的氫原子可以與水中氫原子發生交換，產生CEST效應。通過對離體灌注的肝臟進行CEST掃描，監測其在加入胰高血糖素前后的糖原代謝情況，發現灌注胰高血糖素后，肝臟內glycoCEST信號下降，證明這一技術對糖原含量起到一定的監測作用。Chen等人[40]通過對大鼠及人體肝臟進行掃描，發現在進食24 h后glycoCEST MTRasym值明顯降低。且在進行CCL4中毒實驗前后對鼠肝進行glycoCEST掃描，發現注射CCL4后鼠肝MTRasym值也顯著降低，證實glycoCEST技術對肝內糖原含量的檢測有較高敏感性。

3.5 葡萄糖化學交換飽和轉移

由于腫瘤組織對靠葡萄糖(glucose)無氧酵解產生能量的需求比正常組織要大，因而通過非侵入性的方法了解組織葡萄糖含量將能夠對早期診斷腫瘤有所幫助。葡萄糖化學交換飽和轉移依靠磁共振成像的方式，以其羥基中的氫質子作為可交換的質子，可以幫助實現對非標記的葡萄糖的攝取情況進行檢測，從而幫助實現腫瘤的診斷與鑒別。但這一方面的研究目前多在體外實驗階段，希望可以有進一步的實驗將其價值在在體實驗中進行證實。

Walker-Samuel等人[41]通過對兩種人類腫瘤的異體種植模型進行掃描，研究發現，glucoCEST可以幫助鑒別腫瘤類型，且由于實驗中[18F]FDG同位素顯像與glucoCEST成像的定量分析結果之間存在比較強的相關性，因而認為glucoCEST可以作為一種潛在的[18F]FDG同位素顯像的替代檢查方法。由于[18F]FDG同位素顯像具有放射性而glucoCEST成像中沒有這一問題，因而是一種有發展意義的成像方法。Chan與其合作者[6]的研究中也發現，在對其所用的兩種人類腫瘤的體外模型進行研究時，在葡萄糖灌注狀態(即輕微的高血糖狀態)下，兩種腫瘤的glucoCEST信號均顯著增高，并認為葡萄糖可以作為一種能夠通過代謝消耗的較好的對比劑應用于腫瘤等疾病的研究。

3.6 谷氨酸、γ-氨基丁酸、肌酸及肌醇的化學交換飽和轉移技術

谷氨酸(glutamate)、GABA、肌酸(creatine)及肌醇(myo-inositol, M I)均是人腦中重要的代謝物。谷氨酸與γ-氨基丁酸分別是中樞神經系統中常見的興奮性和抑制性神經遞質，幾乎與腦內所有的信號處理功能有關，同時其含量的多少也與許多中樞神經系統疾病有關。肌酸與肌醇是與細胞能量代謝相關，在腦細胞營養供給方面發揮著重要作用。這些代謝物在腦內含量的異常被認為與癲癇、抑郁、阿爾茨海默癥等眾多疾病有關。利用CEST技術可以幫助了解這些代謝物的含量，可能會對疾病的臨床診療有所幫助，成為MRS技術之后又一定性、定量判斷腦內重要代謝物質含量的檢查方法。目前對于檢測這幾種物質的含量所用的CEST技術的研究并不是很多，并且不是十分成熟，仍處于摸索階段。

Cai等人[42]利用谷氨酸化學交換飽和轉移(GluCEST)技術對谷氨酸進行成像，所得圖像上顯示的谷氨酸在人腦內灰白質中的分布與已經公開發布的代謝型谷氨酸受體亞型5的PET顯像結果分布比較一致。氫質子磁共振波譜是顯示谷氨酸含量的特異性比較好的檢測，而實驗中所得的灰白質感興趣區的G luCEST比值與氫質子磁共振波譜得到的谷氨酸濃度比值之間有很強的相關性，因而認為G luCEST成像可以較好地顯示腦內谷氨酸含量。而章桃等人[15]的研究證實體外實驗中隨著γ-氨基丁酸濃度增高，其γ-氨基丁酸化學交換飽和轉移(GABACEST)圖像信號也增高，并有望將這一結論在體內成像中得到驗證。Kogan及其合作者[43]則通過研究發現，通過輕微的足跖屈實驗，發現小腿后側肌群的肌酸化學交換飽和轉移(CrCEST)圖像的信號較高，這與理論是一致的且與31P的磁共振波譜圖結果一致，證實CrCEST有顯示肌酸含量的作用，并認為這一方法將可以進一步在對人腦的研究中進行利用。Haris等人[44]對肌醇化學交換飽和轉移(M ICEST)技術進行過研究，由于肌醇被認為是膠質細胞增生的標志，并且被發現發生于早期阿爾茨海默病的病理學改變中，因而其量的改變可以幫助加深對阿爾茨海默病發生程度的了解，他們通過對APP-PS1轉基因小鼠模型進行掃描，發現其腦內M ICEST值比野生對照組高出50%，這與通過質子光譜檢測的肌醇含量的結果是一致的，認為M ICEST技術研究阿爾茨海默癥的一種潛在的非侵入性工具。

4 總結與展望

化學交換飽和轉移技術以其獨特的非侵入性、可以利用人體內的物質作為天然對比劑、以及無輻射等優點在最近幾年得到了廣泛的研究，并且因其成像原理靈活，容易變換，因而可以應用于對許多不同物質的檢測，應用面也較廣。但由于這一技術的實現條件一般需要較高(往往高于3 T)的場強[41]，因而在一定程度上限制了其發展，且由于這一技術所成圖像就目前來看，空間分辨率仍舊較差，因而距應用于臨床常規診斷序列還有一段距離。希望能夠通過不斷的發展和進一步的研究，使這一序列可以應用到更多的方面，同時也能夠更好地服務于臨床工作。

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Princip le and app lication p rogress of chem ical exchange saturation transfer (CEST) technique

YAN Shuang, LI M ing-li, JIN Zheng-yu*
Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union M edical College, Department of Radiology of Peking Union M edical College Hospital, Beijing 100730, China

Hydrogen protons, a component of many biological macromolecules like protein, glycosam inoglycan and glycogen, could be saturated by pre-saturated radio frequency pulses and exchanged w ith those hydrogen protons in the w ater, and then the measurement of these w ater molecule signals could reflect their content in the human body. This mechanism is the principal of a technique called Chem ical Exchange Saturation Transfer (CEST). Meanwhile, as there is a close relation between these molecules and the incidence of tumor and stroke, this technique could be used in the diagnosis and treatment. W ith regard to its noninvasive and nonradiative nature, CEST has become a research hotspot. Therefore, the purpose of this article was to review the principle and application progress of this technique.

M agnetic resonance imaging; Magnetization transfer; Chem ical exchange saturation transfer; pH image; Amide proton transfer

國家自然科學基金項目(編號：81171390)；十二五國家科技支撐計劃(編號：2012BA I23B06)；衛生公益行業科研專項項目(編號：201402019)

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院放射科，北京 100730

金征宇，E-mail: jin_zhengyu@163. com

2016-01-20

接受日期：2016-03-15

R445.2

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.04.001閆爽, 李明利, 金征宇. 化學交換飽和轉移技術原理及應用進展. 磁共振成像, 2016, 7(4): 241–248.

*Correspondence to: Jin ZY, E-mail: jin_zhengyu@163.com