右丙亞胺對(duì)接受表柔比星化療的胃癌患者的心臟保護(hù)作用

謝和民

214200 江蘇省宜興市腫瘤醫(yī)院

?

右丙亞胺對(duì)接受表柔比星化療的胃癌患者的心臟保護(hù)作用

謝和民

214200 江蘇省宜興市腫瘤醫(yī)院

【摘要】目的觀察右丙亞胺對(duì)接受表柔比星(EPI)聯(lián)合化療方案的胃癌患者的心臟保護(hù)作用。方法將66例應(yīng)用含表柔比星方案化療的患者分成右丙亞胺聯(lián)合EOX化療組和EOX化療組2組，分別采用EOX方案化療6個(gè)周期，以及EOX聯(lián)合右丙亞胺治療6個(gè)周期，觀察2組的心電圖變化，并進(jìn)行比較。結(jié)果在心電圖異常發(fā)生率方面，右丙亞胺聯(lián)合EOX化療組和EOX化療組分別為12.1%(4/33)和36.4%(12/33)，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。EOX化療組中，出現(xiàn)心電圖異常的患者中有12例予以右丙亞胺治療，經(jīng)治療，6例出現(xiàn)心臟損害加重，4例異常心電圖保持穩(wěn)定，2例心電圖恢復(fù)正常。結(jié)論右丙亞胺對(duì)使用表柔比星的胃癌患者的心臟有一定的保護(hù)作用，并且對(duì)已經(jīng)形成的損害有一定的治療作用。

【關(guān)鍵詞】右丙亞胺；表柔比星；胃癌；心臟

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:622～624))

表柔比星屬于蒽環(huán)類(ANT)抗生素抗腫瘤藥，是1種作用于DNA的藥物，廣泛使用于化學(xué)治療?？梢杂脕碇委煻喾N癌癥，但其劑量依賴性毒性限制了臨床應(yīng)用。右丙亞胺作為蒽環(huán)類藥物治療所致的心臟毒性的保護(hù)劑，能減輕表阿霉素對(duì)心臟的損害，并對(duì)已造成的損傷有一定的修復(fù)作用。本研究選取66例應(yīng)用EOX方案化療的胃腺癌患者進(jìn)行研究，對(duì)其進(jìn)行心電圖檢查，通過對(duì)相關(guān)指標(biāo)變化情況的檢測(cè)和分析，對(duì)相關(guān)的心臟保護(hù)作用予以了解和分析。現(xiàn)將相關(guān)具體情況進(jìn)行如下的總結(jié)報(bào)告。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2011年1月12日-2014年9月30日宜興市腫瘤醫(yī)院收治的66例胃癌術(shù)后患者為研究對(duì)象，其中男性32例，女性34例，中位年齡47歲(31~65歲)。所有入組患者均經(jīng)病理診斷，均為腺癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：①ECOG評(píng)分≤2；②預(yù)計(jì)生存>6個(gè)月；③所有患者治療前血清心肌酶譜、心電圖、超聲心動(dòng)圖檢測(cè)均正常；④患者均了解化療相關(guān)具體方案及存在的風(fēng)險(xiǎn)等，并簽署同意書，表示自愿接受治療。將患者按性別、年齡、TNM分期、腫瘤大小均勻分成2組，每組33例，2組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法

一組采用EOX方案化療6個(gè)周期，設(shè)為EOX組。治療期間心電圖異常達(dá)2周以上的患者使用右丙亞胺治療，異常嚴(yán)重者剔除。另一組采用EOX聯(lián)合右丙亞胺治療6個(gè)周期，設(shè)為DEX+EOX組。具體的治療方案為：(1)EOX組：表柔比星50 mg/m2，靜脈滴入d1；奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴入d1；卡培他濱825 mg/m2，口服，2次/天，d1~d14。21天為1個(gè)周期。(2)DEX+EOX組：表柔比星50 mg/m2，靜脈滴入d1；右丙亞胺500 mg/m2,靜脈滴入d1；奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴入d1；卡培他濱825 mg/m2，口服，2次/天，d1~d14。21天為1個(gè)周期。

1.3觀察指標(biāo)

每周對(duì)患者進(jìn)行1次心電圖檢查，了解患者心臟毒性相關(guān)情況。如果經(jīng)檢查存在異常情況，則增加檢查次數(shù)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

對(duì)本次研究過程中獲得的相關(guān)數(shù)據(jù)，均利用Graphpad prism 4.0軟件進(jìn)行處理。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

在心電圖異常發(fā)生率方面，右丙亞胺聯(lián)合EOX化療組和EOX化療組分別為12.1%(4/33)和36.4%(12/33)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。EOX化療組中，出現(xiàn)心電圖異常的患者有12例，予以右丙亞胺治療，經(jīng)治療，6例出現(xiàn)心臟損害加重，4例異常心電圖保持穩(wěn)定，2例心電圖恢復(fù)正常。表柔比星所致心臟損害的心電圖表現(xiàn)主要為ST-T改變、T波改變及不全性房室傳導(dǎo)阻滯，見表1。

表1　2組患者心電圖異常表現(xiàn)(例，%)

3討論

胃癌是世界上第4大腫瘤，死亡人數(shù)占腫瘤死亡第2位[1]。近十年來，隨著腫瘤診療水平的不斷提高，各種化療方案被積極地應(yīng)用于對(duì)胃癌患者的治療之中，胃癌生存率也獲得了很大的提高[2]。其中，由表柔比星，奧沙利鉑，卡培他濱組成的EOX化療方案作為胃癌術(shù)后輔助及晚期、復(fù)發(fā)胃癌治療的一線方案之一，在臨床得到了廣泛的應(yīng)用。表柔比星是常用的抗生素類抗腫瘤藥物，雖然該藥對(duì)心臟的毒性反應(yīng)比表柔比星要小得多，但該藥物毒性反應(yīng)仍比較嚴(yán)重，除具有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、局部靜脈炎、脫發(fā)、皮炎、色素沉著等毒性外，仍可發(fā)生劑量依賴性的心臟毒性。心臟毒性輕者表現(xiàn)為心電圖ST段異常、心律失常，重者可出現(xiàn)充血性心力衰竭、心絞痛，但總劑量低于1 000 mg/m2時(shí)很少發(fā)生急性心力衰竭[3]。近期研究顯示，當(dāng)蒽環(huán)類藥物累計(jì)量達(dá)到500 mg/m2時(shí)，心臟損害的發(fā)生率將達(dá)到20%，嚴(yán)重的心臟損害最終將轉(zhuǎn)歸為擴(kuò)張型心肌病以致心衰[4]。新一代蒽環(huán)類藥物表柔比星雖然具有更高的親脂性和更高的安全性，但對(duì)心臟損害并未減輕[5]。臨床可以將心臟損害劃分為3種不同的心臟毒性類型，具體來看，主要包括遲發(fā)型和慢性以及急性和亞急性[6-7]。其中，急性心臟毒性是1種重要的類型，主要指的是在化療治療的過程中或者化療結(jié)束立即出現(xiàn)的心臟損害[7]。對(duì)出現(xiàn)急性心臟毒性的患者進(jìn)行心電圖檢查，可觀察到一過性心律失常和Q-T間期延長(zhǎng)，以及非特異性的ST-T變化和QRS波低電壓。本次研究結(jié)果顯示，經(jīng)表柔比星方案治療，66例入組患者中，大多數(shù)均未顯現(xiàn)出心臟損傷臨床表現(xiàn)，但對(duì)其進(jìn)行心電圖檢查，心電圖指標(biāo)已出現(xiàn)異常，表明心電圖能夠作為觀察蒽環(huán)類藥物心肌損害的有效預(yù)警指標(biāo)。

雖然經(jīng)過四十多年的大量研究，表柔比星心臟損害機(jī)制仍不明確，并存在很大爭(zhēng)議[8-11]。最常見的假說之一為鐵催化誘導(dǎo)的心臟氧化應(yīng)激產(chǎn)生活性氧(ROX)[12-13]，蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生Fe3+和ANT-Fe3+復(fù)合體，進(jìn)一步生產(chǎn)大量ROX，ROX發(fā)生氧化還原反應(yīng)破壞周圍組織的脂肪、核酸、蛋白質(zhì)。因而Fe3+被認(rèn)為是因其組織損傷的主要原因[14-15]。右丙亞胺是一種雙內(nèi)酰亞胺類化合物，在進(jìn)入人體之后，可以發(fā)生水解，形成ADR-925。ADR-925屬于鐵的螯合劑，可以對(duì)ANT-Fe3+復(fù)合體中的鐵予以置換，并與鐵發(fā)生絡(luò)合作用，從而對(duì)鐵離子所中介的自由基產(chǎn)生予以有效的干擾，達(dá)到減弱心肌的氧化應(yīng)激，并阻斷鐵-蒽環(huán)類化合物對(duì)心臟組織大生物分子的破壞，從而有效減輕了表柔比星對(duì)心臟的毒性作用[16-17]。在本研究中，右丙亞胺的使用明顯降低了心電圖異常發(fā)生率(12.1%∶36.4%)，表明右丙亞胺對(duì)使用表柔比星患者的心臟有一定的保護(hù)作用。Speyer等發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者使用蒽環(huán)類藥(ANT)化療時(shí)聯(lián)合右丙亞胺有助于減輕心臟毒性并耐受更大累積計(jì)量的ANT[18]。Lipshultz等對(duì)使用ANT的兒童進(jìn)行約2.5年的隨訪發(fā)現(xiàn)右丙亞胺對(duì)心臟有顯著的保護(hù)作用[19]。此外，其他一些學(xué)者也通過大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)，治療外滲所致局部損傷的時(shí)候，應(yīng)用右丙亞胺蒽環(huán)類藥物可以獲得良好的治療效果[20-22]，即提示右丙亞胺不僅對(duì)使用表柔比星患者的心臟有保護(hù)作用，而且對(duì)已經(jīng)形成的組織損傷有一定的治療作用，可以為以后的臨床實(shí)踐提供借鑒。

參考文獻(xiàn)

[1]Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin，2011，61(2):69-90.

[2]Hartgrink HH,Jansen EP,van Grieken NC,et al.Gastric cancer〔J〕.Lancet，2009，374(9688):477-490.

[3]鄭方算.化學(xué)保護(hù)劑的臨床藥理和療效〔J〕.國(guó)外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè)，2000，27(1):13.

[4]Chatterjee K,Zhang JQ,Honbo N,et al.Doxorubicin cardiomyopathy〔J〕.Cardiology，2010,115,155-162.

[5]Minotti G,Menna P,Salvatorelli E,et al.Anthracyclines:molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity〔J〕.Pharmacol Rev，2004,5(2):185-229.

[6]許鐘,曹輝,黃國(guó)美,等.參芪扶正注射液輔助 DCF 方案治療進(jìn)展期胃癌的 meta 分析〔J〕.山東醫(yī)藥,2014,54(41):45-47.

[7]Jones RL,Swanton C,Ewer MS.Anthracycline cardiotoxicity〔J〕.Expert Opin Drug Saf,2006,5(6):791-809.

[8]Barry E,Alvarez JA,Scully RE,et al.Anthracycline-induc-

ed cardiotoxicity:course,pathophysiology,prevention and management〔J〕.Expert Opin Pharmacother,2007,8(8):1039-1058.

[9]Chen B,Peng X,Pentassuglia L,et al.Molecular and cellular mechanisms of anthracycline cardiotoxicity〔J〕.Cardiovasc Toxicol,2007,7(2):114-121.

[10]Gianni L,Herman EH,Lipshultz SE,et al.Anthracycline c-

ardiotoxicity:from bench to bedside〔J〕.J Clin Oncol,2008,26(22):3777-3784.

[11]Menna P,Salvatorelli E,Minotti G.Cardiotoxicity of antitumor drugs〔J〕.Chem Res Toxicol,2008,21(5):978-989.

[12]Simunek T,Sterba M,Popelova O,et al.Anthracycline-induced cardiotoxicity:overview of studies examining the roles of oxidative stress and free cellular iron〔J〕.Pharmacol Rep,2009,61(1):154-171.

[13]Halliwell B，Gutteridge JMC.Free Radicals in Biology and Medicine〔M〕.New York:Oxford University Press,2007.

[14]曹珊珊,王鵬,李萌,等.TNF-α聯(lián)合阿霉素對(duì)人胃癌細(xì)胞株SGC-7901的作用及其機(jī)制研究〔J〕.胃腸病學(xué),2012,17(10):609-613.

[15]陳守華,王建紅,田思源,等.OLF方案和EOF方案一線治療晚期胃癌的療效觀察〔J〕.當(dāng)代醫(yī)學(xué),2013,19(35):77-78.

[16]Cvetkovic RS，Scott LJ.Dexrazoxane:a review of its use for cardioprotection during anthracycline chemotherapy〔J〕.Drugs,2005，65(7):1005-1024.

[17]董崇波.S-1聯(lián)合奧沙利鉑方案于胃癌圍手術(shù)期化療的安全性評(píng)估〔D〕.河北醫(yī)科大學(xué),2014.

[18]李綺云,陳永鋒,林王美,等.表柔比星聯(lián)合奧沙利鉑及替吉奧治療晚期胃癌的近期療效分析〔J〕.腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2012,25(4):294-296.

[19]Lipshultz SE,Rifai N,Dalton VM,et al.The effect of dexr-

azoxane on myocardial injury in doxorubicin-treated children with acutelymphoblastic leukemia〔J〕.N Engl J Med,2004,351(2):145-153.

[20]Aigner B,Bauernhofer T,Petru E,et al.Complete recovery of a wide local reaction by the use of dexrazoxane 72 hours after epirubicin extravasation:case report and review of the literature〔J〕.Dermatology，2014，229(4):288-292.

[21]Tyson AM,Gay WE.Successful experience utilizing dexraz-

oxane treatment for an anthracycline extravasation〔J〕.Ann Pharmacother，2010,44(5):922-925.

[22]Jordan K,Behlendorf T,Mueller F,et al.Anthracycline extravasation injuries:management with dexrazoxane〔J〕.Ther Clin Risk Manag，2009,5(2):361-366.

(編輯：甘艷)

Cardiac Protective Effect of Dexrazoxane on Patients with Gastric Cancer Patients Treated with Received Epirubicin Chemotherapy

XIEHemin.TumorHospitalofYixingCity,Yixing,214200

【Abstract】ObjectiveTo observe the cardiac protective effect of Ddexrazoxane on gastric cancer patients treated with epirubicin chemotherapypatients with gastric cancer received chemotherapy.Methods66 patients treated with epirubicin chemotherapycases with epirubicin chemotherapy were divided into dexrazoxane combined with EOX chemotherapy group and EOX chemotherapy group EOX two group,and were given the EOX regimen for 6 cycles and EOX combined with dexrazoxane for 6 cycles and of treatment EOX regimen for 6 cycles,respectively,the changes of ECG of the 2 groups were observed and compared.ResultsECG abnormal rate of Dexrazoxane combined with EOX chemotherapy group and EOX chemotherapy group in ECG abnormal rate were 12.1%(4/33) and 36.4%(12/33), the difference between the two 2 groups hasd statistical significance (P<0.05).In EOX group appeared in,12 cases of patients with abnormal ECG received dexrazoxane treatment,after treatment,6 cases of cardiac damage6 cases of cardiac damage increased,4 cases of abnormal ECG remained stable, 2 cases of ECG returned to normal after treatment.ConclusionDexrazoxane has a certain cardiac protective effect on heart of gastric cancer patients treated with epirubicin,and it has a certain therapeutic effect on heart damage.

【Key words】Dexrazoxane;Table soft star;Gastric cancer;Heart

(收稿日期2015-06-23修回日期 2016-01-10)

中圖分類號(hào)：R735.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-5930(2016)04-0622-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.04.031