小細胞肺癌內科個體化治療的臨床研究

朱　娜　胡　鑫　黃　禹　楊春燕

332000 解放軍第171醫院

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小細胞肺癌內科個體化治療的臨床研究

朱娜胡鑫黃禹楊春燕

332000 解放軍第171醫院

【摘要】目的探討針對小細胞肺癌患者個體化治療的臨床療效。方法將小細胞肺癌患者100例隨機分為對照組和觀察組，每組各50例。對照組采用傳統一線化療方案進行治療；觀察組患者通過PCR檢測患者體內各基因表型，針對性選擇每個患者潛在的敏感化療藥物進行治療。統計各組患者客觀緩解率、疾病控制率、無進展生存時間、總生存時間和安全性分析。結果與對照組相比，觀察組患者總生存時間明顯延長，其復發率較低。與對照組相比，觀察組患者KPS評分明顯較高。結論通過檢測與腫瘤藥物相關的基因，可以指導臨床針對性用藥，從而避免無效化療，減少患者痛苦，同時顯著提高臨床療效。

【關鍵詞】小細胞肺癌；個體化治療；預后

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:564～566)

肺癌(lung cancer,LC)是當今世界上發病率和死亡率最高的1種惡性腫瘤[1]。由于發病初期癥狀不明顯，等到患者確診后，常常已發展到肺癌晚期，失去了治療肺癌的最佳時期[2]。肺癌按照組織學類型可以分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌。其中非小細胞肺癌在所有肺癌中占10%~15%，倍增速度快，極易出現早期遠處轉移和獲得性耐藥，是一種惡性程度很高的腫瘤。目前針對SCLC的一線化療緩解率高，但是絕大多數的SCLC患者治療1年內都會再次復發或者進展[3]。而目前批準用于SCLC的二線化療藥物幾乎沒有。但是一些文獻中報道了吉西他濱、紫杉醇、培美曲塞等都對SCLS具有一定的治療效果[4]。如何針對性的選擇化療藥物，避免無效治療，降低患者痛苦，提高療效在臨床上日益受到重視。本研究中，通過使用PCR技術，檢測患者肺癌基因表達量，得到患者體內與化療藥物相關的基因表達情況，并指導選擇化療藥物，用于治療SCLC，得到較好的效果。現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2010年3月至2014年3月我院收治的SCLC患者。所有患者均符合以下條件：患者均通過組織學檢查確診為SCLC；均為首次確診為SCLC患者，之前沒有接受相關化療藥物治療；治療前患者經過系統的分期檢查，分為局限期和廣泛期SCLC患者； 患者均了解實驗過程，并簽署知情同意書。符合納入標準的100例患者，隨機分為對照組和實驗組。兩組患者在年齡、病程和SCLC分類等方面對比，差異無統計學意義(P>0.05)，具有組間可比性。

1.2方法

對照組患者按照常規SCLC一線治療方案進行治療，化療藥物選擇順鉑或者卡鉑聯合依托泊苷進行治療。觀察組患者應用PCR技術檢測病灶組織中的靶基因，包括ERCC1、RRM、TuBB3、TUMS基因mRNA表達情況。根據得到的結果指導臨床用藥，基本原則為：ERCC mRNA低表達則優先使用鉑類化合物，高表達則棄用鉑類藥物；RRM mRNA低表達則優先使用吉西他濱，高表達則棄用吉西他濱；TUBB3 mRNA低表達則優先使用紫杉醇類藥物，高表達則棄用紫杉醇類藥物；TYMS mRNA低表達則優先使用培美曲塞，高表達則棄用培美曲塞。三周為1個周期，至少化療4個周期以上。

1.3觀察指標

觀察指標包括：總生存時間(overall survival,OS)、無進展生存時間(progression-free survival,PFS)；評價患者經過4個周期治療后的療效， 評價標準依據RECIST標準分為：完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial respinse,PR)、穩定(stable disease,SD)和進展(progressive disease,PD)。評價患者治療前后的KPS評分。

1.4統計學方法

應用SPSS 15.0統計軟件對比分析所有數據。采用卡方檢驗或者Fisher精確檢驗對比分析定性資料。采用Kaplan-Meier法模擬患者OS及PFS。同時采用Kaplan-Meier法進行生存分析，比較組間生存期差異。以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者一般資料

觀察組和對照組兩組患者在年齡分布、性別構成、吸煙史、TNM分期以及病理類型方面均沒有顯著差異，具有組間可比性，見表1。

2.2兩組患者近期療效比較

觀察組的近期療效與對照組相比無顯著差異。KPS評分結果表明，兩組患者治療后，KPS評分均顯著上升，說明患者生活質量較治療前有顯著提高。與對照組相比，觀察組患者治療后KPS評分明顯較高。

2.3兩組患者PFS、OS以及半年和1年生存率比較

觀察組中位無進展生存和總生存期顯著優于對照組。經過治療后，兩組患者半年生存率比較無顯著性差異。而治療1年后，觀察組患者生存率顯著優于對照組。

表1　兩組小細胞肺癌患者的一般資料/例

2.4兩組患者不良反應情況比較

兩組患者中最常見不良反應為血液學毒性，表現為白細胞減少和貧血，最常見的非血液學毒性為乏力。兩組患者化療后Ⅲ～Ⅳ度血液學毒性發生率相近；而當使用依托泊苷進行化療時，遲發型腹瀉發生率高于其他化療藥物，表明使用該藥物進行化療時需要觀察腹瀉的發生。

3討論

小細胞肺癌是1種特殊類型的肺癌，惡性程度高，侵襲力強，在確診時多出現遠處轉移，使得SCLC極易復發，大部分局限期SCLC和幾乎所有的廣泛期SCLC患者都會復發。美國國家癌癥網絡(National Comprehensive Cancer network,NCCN)小細胞肺癌指南對于SCLC的化療藥物推薦包括托泊替康、紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、吉西他濱、依托泊苷等多種聯合活單藥化療[5]。并不是每一種藥物和化療方案都適合患者。晚期小細胞肺癌一般采用保守治療，以延長患者生存時間為目的。而由于患者個體差異，肺癌進展快，現有的化療方案不一定適合每一位患者。因此傳統的經驗式的化療方案無法滿足惡性腫瘤晚期患者的需要，因此，個體化治療成為未來臨床工作的方向。某些生物標志物可為預測治療藥物的潛在藥效，指導設計出獲益更大的治療方案。

ERCC1是NSE途徑中的一種蛋白，參與切割和修復，起限速和調節作用。研究表明，ERCC1低表達肺癌患者使用順鉑，客觀有效率顯著高于ERCC1高表達患者使用順鉑[6]。RRM1主要作用于S期細胞，對腫瘤有抑制作用。研究表明，RRM1低表達患者更適用使用聯合吉西他濱的化療方案[7]。TUB33的過度表達會抑制微管藥物在細胞的積聚，影響藥物療效。因此TUB33高表達的患者應避免使用紫杉醇和長春新堿[8]。TYMS在DNA生物合成中有著決定性的作用，TYMS表達越高，癌細胞增殖活性就越高。研究表明TYMS表達越高，癌細胞對培美曲塞的敏感性就下降[9]。本研究中通過PCR法，檢測患者病灶組織中目的蛋白mRNA的表達，根據表達量的多少，可以針對性的選擇治療方案[10]。

表2　兩組患者短期療效比較

注：與對照組相比，*為P<0.05；與治療前相比，#為P<0.05。

表3　兩組治療后半年和1年生存率比較/例

注：與對照組相比，*為P<0.05。

本研究通過PCR技術，檢測患者體內熱門化療藥物對應的基因表達情況，觀察其表達量與藥物選擇、治療預后情況，總結如下。

實驗組和對照組經過治療后，完全緩解和部分緩解患者占比沒有顯著差異，總有效率也沒有顯著差異。兩組患者治療后，KPS評分均顯著提高，而治療后，觀察組患者KPS評分顯著高于對照組，提示我們治療后，觀察組患者有著更好的生活質量。而在預后指標上，觀察組患者中位無進展生存期顯著高于對照組；中位總生存期數據也表明，觀察組患者顯著優于對照組。半年生存率數據表明，兩組患者沒有顯著差異；而1年生存率數據表明，觀察組顯著高于對照組。提示我們，觀察組有著更好的預后生存時間。

綜上所述，基因靶標檢測可以較好的預測小細胞肺癌，讓患者得到獲益最大的治療。數據也表明，不同SCLC患者的靶基因的表達差異較大，并不適用于簡單的經驗治療方法和固定的治療方案。而由于樣本量不足，隨訪時間不夠，對本實驗有著一定的局限性，有待下一步繼續跟蹤。

參考文獻

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(編輯：吳小紅)

Clinical Study of Internal Medicine Individualized Treatment for Small Cell Lung Cancer

ZHUNa,HUXin,HUANGYu,etal.The171HospitalofChinesePLA,Jiujiang,332000

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of internal medicine individualized treatment for small cell lung cancer.Methods100 cases with small cell lung cancer were divided into the control group and the observation group,each with 50 cases.The control group was given first-line chemotherapy regimens,the observation group was given potentially sensitive chemotherapeutic drugs according to gene phenotype of each patients by PCR.The objective remission rate,disease control rate,progression-free survival,overall survival and security analysis of the 2 group were observed.ResultsCompared with the control group,the overall survival time of the observation group were higher than that of the control group,and the relapse rate was lower.The KPS score of the observation group was significant higher than that of the control group.ConclusionDetection of tumor drug related genes can guide the clinical application of targeted drugs,avoid invalid chemotherapy,reduce the patient’s pain and improve the clinical efficacy.

【Key words】Small cell lung cancer;Individualized treatment;Prognosis

(收稿日期2015-06-29修回日期 2015-12-21)

中圖分類號：R734.2

文獻標識碼：A

文章編號：1001-5930(2016)04-0564-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.04.013