全球90.2億美元銀屑病治療藥物市場(chǎng)，生物藥當(dāng)主角

多年從事醫(yī)藥信息工作，擅長(zhǎng)于新品開發(fā)、醫(yī)藥產(chǎn)經(jīng)之類的文章。先后在多家知名醫(yī)藥行業(yè)媒體發(fā)表文章多篇。

2014年，全球銀屑病的治療藥物市場(chǎng)達(dá)到74.9億美元，顯示了自2010年42億美元以來(lái)的實(shí)質(zhì)性增長(zhǎng)，2010年2014年年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到了15.6%。

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性皮膚病，全球2%3%的人口深受這種疾病的折磨。銀屑病表現(xiàn)為角質(zhì)細(xì)胞過(guò)度增殖，從而導(dǎo)致皮膚瘙癢、鱗屑和紅色斑塊。斑塊型銀屑病最常見(jiàn)，占銀屑病的80%90%。其中，80%的患者為輕中度銀屑病，20%的患者為中重度銀屑病，這些患者至少5%的體表面積受到影響。

目前的治療藥物-對(duì)癥治療藥物不少

目前，已經(jīng)有一系列藥物獲得批準(zhǔn)用于銀屑病的對(duì)癥治療。輕中度銀屑病患者通常使用調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞分化的局部外用藥物。主要的外用制劑包括：皮質(zhì)激素類、維生素A酸類他扎羅汀、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑他克莫司、維生素D類似物卡泊三醇，以及卡泊三醇和丙酸倍他米松組成的復(fù)方制劑。對(duì)于更加嚴(yán)重的銀屑病患者，除了需要采用光線治療，還要使用諸如甲氨蝶呤、阿維A酸或環(huán)孢素類的口服全身治療藥物。最近，賽爾基因的抗炎藥物，磷酸二酯酶4抑制劑阿普司特（Otezla、Apremilast）成為20年來(lái)第一個(gè)獲得批準(zhǔn)用于治療銀屑病的口服藥物。該藥物于2014年9月、2015年1月相繼獲得批準(zhǔn)在美國(guó)和歐盟上市。

第一個(gè)獲得批準(zhǔn)用于治療銀屑病的生物藥是2004年獲得批準(zhǔn)的安進(jìn)的腫瘤壞死因子恩利（依那西普、Enbrel）。腫瘤壞死因子是一種促炎細(xì)胞因子，在銀屑病中高度表達(dá)，且與病情的嚴(yán)重程度具有強(qiáng)烈的相關(guān)性。緊隨其后獲得批準(zhǔn)的另外兩只腫瘤壞死因子藥物分別是，2005年獲得批準(zhǔn)的默沙東和楊森生物科技集團(tuán)的類克（英夫利昔單抗、Remicade）；2006年獲得批準(zhǔn)的艾伯維的修美樂(lè)（阿達(dá)木單抗、Humira）。由于優(yōu)越的安全性和有效性，修美樂(lè)（阿達(dá)木單抗、Humira）已經(jīng)成為嚴(yán)重銀屑病患者的用藥選擇。但是，由于腫瘤壞死因子與感染和惡性腫瘤相關(guān)，因此醫(yī)生開具此類藥物時(shí)需要對(duì)其療效和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行仔細(xì)權(quán)衡。其他的生物藥物針對(duì)諸如白介素12、白介素17和白介素23等促炎細(xì)胞因子。楊森生物科技集團(tuán)的喜達(dá)諾（優(yōu)特克單抗、Ustekinumab）已經(jīng)于2009年獲得FDA的批準(zhǔn)，該藥物與白介素12和白介素23共有的p40亞基結(jié)合，是首個(gè)也是唯一一個(gè)獲得批準(zhǔn)用于治療銀屑病的抗白介素12和白介素23的藥物。而諾華的蘇金單抗（Secukinumab、Cosentyx）直到2015年1月才獲得FDA批準(zhǔn)，該藥是全球首個(gè)靶向白介素17的單克隆抗體，用于中重度銀屑病的全身治療。白介素17是來(lái)源于T細(xì)胞的細(xì)胞因子，參與了炎癥的誘導(dǎo)和介導(dǎo)，而白介素-23促進(jìn)了白介素-17產(chǎn)生細(xì)胞。雖然這兩只單抗療效確切，但是對(duì)于銀屑病患者來(lái)說(shuō)，價(jià)格昂貴。

即將問(wèn)世的新藥-創(chuàng)新靶點(diǎn)多

一系列用于治療銀屑病的新藥正在研發(fā)中，其中有許多具有創(chuàng)新靶點(diǎn)和創(chuàng)新機(jī)制的藥物。

兩只局部外用藥物將有望上市。2015年4月，印度制藥公司雷迪博士的美國(guó)子公司Promius Pharma向FDA提交了DFD-01的申請(qǐng)，該藥物是一種皮質(zhì)激素的噴霧或乳液，用于治療中重度銀屑病。2015年5月，日本Maruho制藥在日本提交了M8010的申請(qǐng)，這是一種由維生素D3衍生物馬沙骨化醇和皮質(zhì)激素丁丙倍他米松組成的外用藥物，將用于治療尋常型銀屑病。

還有多只局部外用藥物也已經(jīng)進(jìn)入研發(fā)管線的末期。葛蘭素史克的苯烯莫德（Benvitimod）是一只非甾體抗炎小分子藥物，該藥物能顯著抑制如白介素2、白介素13、白介素17以及腫瘤壞死因子等因子的表達(dá)。該藥物似乎還能抑制T細(xì)胞的活化與遷移，但是具體的作用機(jī)制尚不清楚。苯烯莫德已經(jīng)進(jìn)入用于治療銀屑病的末期臨床試驗(yàn)階段，其中中國(guó)處于Ⅲ期、加拿大處于Ⅱ期。

Therapeutics公司的兩只皮質(zhì)激素類藥物處于治療中重度斑塊型銀屑病的III期臨床，其中122-0551是一種未知的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑的乳液，另外一只藥物是丙酸氯倍他索外用洗劑。丙酸氯倍他索是一種小分子藥物，目前被大范圍使用的劑型是乳霜和軟膏。該藥物是磷脂酶A2抑制劑，磷脂酶A2參加與銀屑病相關(guān)的炎癥進(jìn)程。

緊隨賽爾基因的磷酸二酯酶-4抑制劑阿普司特（OteAa、Apremilast）腳步是日本Maruho制藥的維生素D衍生物和磷酸二酯酶4抑制劑pefcalcitol，在美國(guó)和歐洲已經(jīng)進(jìn)入斑塊型銀屑病的Ⅲ期臨床，在日本也進(jìn)入了Ⅱ期臨床。

另一只藥物是西班牙Almirall的LAS41008，該藥物是富馬酸二甲酯的口服制劑。富馬酸二甲酯作為免疫調(diào)節(jié)劑，被認(rèn)為通過(guò)核因子E2相關(guān)因子2（NRf2）信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子，該藥物德國(guó)的權(quán)利已經(jīng)授權(quán)給了百健艾迪，用于治療銀屑病，商品名為Fumaderm。LAS -41008以及另一只由丹麥生物制藥公司Forward Pharma研發(fā)的富馬酸二甲酯的控釋制劑FP-187，分別在德國(guó)處于用于治療斑塊型銀屑病的Ⅲ期、Ⅱ期臨床。

更新的分子實(shí)體，以及伴隨的可以利用的生物標(biāo)志物，將為銀屑病的精準(zhǔn)；臺(tái)療帶來(lái)希望。

全身治療的生物藥-靶向促談細(xì)胞因子

一堆靶向促炎細(xì)胞因子的生物藥正處于研發(fā)的末期。其中，最領(lǐng)先的是禮來(lái)的白介素17單抗Ixekizumab，該藥物已經(jīng)在美國(guó)提交了用于治療斑塊型銀屑病的申請(qǐng)，且已經(jīng)進(jìn)入銀屑病關(guān)節(jié)炎的Ⅲ期臨床。

原先由安進(jìn)原研，被安進(jìn)和阿斯利康寄予厚望的Brodalumab，但是繼2015年6月29日安進(jìn)宣布退出與阿斯利康的合作之后，2015年9月2日，阿斯利康也宣布宣布與瓦蘭特制藥達(dá)成合作，將該藥物的開發(fā)及商業(yè)化獨(dú)家權(quán)利授權(quán)給瓦蘭特制藥。根據(jù)協(xié)議，瓦蘭特制藥將支付1億美元的前期金、一筆1.7億美元的上市前里程碑款以及上市后銷售相關(guān)的1.75億里程碑款，合計(jì)金額為4.45億美元。根據(jù)協(xié)議，瓦蘭特制藥將擁有brodalumab開發(fā)及商業(yè)化的全球獨(dú)家權(quán)利（除了日本及其他一些亞洲國(guó)家，這些地區(qū)由日本藥企協(xié)和發(fā)酵麒麟持有），同時(shí)也將承擔(dān)與brodalumab監(jiān)管審批相關(guān)的所有開發(fā)費(fèi)用。

Brodalumab靶向白介素-17受體，處于包括銀屑病在內(nèi)的各類炎癥疾病的Ⅲ期臨床。在Ⅲ期臨床（AMAGINE-2），Brodalumab顯示了優(yōu)越的療效，銀屑病完全治愈率的指標(biāo)100%皮膚清除率（PASI-100）達(dá)到了25.7%-44%，超過(guò)了楊森生物科技集團(tuán)的喜達(dá)諾（優(yōu)特克單抗、Ustekinumab），后者為21_7%，空白對(duì)照組為0.6%。協(xié)和發(fā)酵麒麟已經(jīng)在日本提交了上市申請(qǐng)。

另一個(gè)非常有希望的靶標(biāo)是白介素23的p19亞基，針對(duì)該靶標(biāo)的藥物有兩只，分別是楊森生物科技集團(tuán)的Guselkumab（cNT01959）、默沙東和印度太陽(yáng)制藥的Tildrakizumab。與楊森生物科技集團(tuán)的喜達(dá)諾（優(yōu)特克單抗、Ustekinumab）所不同的是，這兩只單抗不影響輔助T細(xì)胞1的免疫應(yīng)答，因此安全性更高。Guselkumab來(lái)自人組合抗體庫(kù)，處于斑塊型銀屑病和紅皮病型銀屑病的Ⅲ期臨床。Guselkumab的Ⅱ期臨床（X-PLORE），在治療斑塊型銀屑病方面超過(guò)了修美樂(lè)（阿達(dá)木單抗、Humira）。而Tildrakizumab也進(jìn)入Ⅲ期臨床，兩項(xiàng)用于中重度斑塊型銀屑病的研究將有望于2019年完成。

市場(chǎng)指標(biāo)-生物藥為主

據(jù)艾美仕市場(chǎng)研究公司旗下的IMSMidas調(diào)查，2014年，全球銀屑病的治療藥物市場(chǎng)達(dá)到74.9億美元，顯示了自2010年42億美元以來(lái)的實(shí)質(zhì)性增長(zhǎng)，2010年-2014年年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到了15.6%。艾伯維的修美樂(lè)（阿達(dá)木單抗、Humira）等前五強(qiáng)產(chǎn)品占據(jù)了銀屑病治療藥物市場(chǎng)的82%。其中，領(lǐng)軍人物艾伯維的修美樂(lè)（阿達(dá)木單抗、Humira）2014年銷售額為20.5億美元，占銀屑病治療藥物市場(chǎng)的27.3%；位居榜眼的是楊森生物科技集團(tuán)的喜達(dá)諾（優(yōu)特克單抗、Ustekinumab），2014年銷售額為19.4億美元，占銀屑病治療藥物市場(chǎng)的26.0%；位居第三位的是安進(jìn)的恩利（依那西普、Enbrel），2014年銷售額為14.7億美元，占銀屑病治療藥物市場(chǎng)的19.6%；位居第四位的是利奧制藥的得膚寶（鈣泊三醇倍他米松軟膏、Daivobet），2014年銷售額為4.44億美元，占銀屑病治療藥物市場(chǎng)的5.9%；第五位是默沙東和楊森生物科技集團(tuán)的類克（英夫利昔單抗、Remicade），2014年銷售額為2.14億美元，占銀屑病治療藥物市場(chǎng)的2.9%。美國(guó)仍然是全球銀屑病治療藥物市場(chǎng)的主力軍，占全球銀屑病治療藥物市場(chǎng)的62%。

全球銀屑病治療藥物市場(chǎng)2019年將達(dá)到90.2億美元，預(yù)計(jì)2014年-2019年年復(fù)合增長(zhǎng)率為3.8%，主要是受到高價(jià)生物藥的推動(dòng)。但是，隨著一系列專利生物藥在諸如美國(guó)、歐洲等銀屑病治療藥物主流市場(chǎng)即將專利期滿，全球銀屑病治療藥物市場(chǎng)的增幅將受到生物類似物的沖擊。例如，默沙東和楊森生物科技集團(tuán)的類克（英夫利昔單抗、Remicade）的兩個(gè)生物類似物，分別是韓國(guó)生物制品制造商Celltrion的Remsima、全球最大的注射制劑生產(chǎn)企業(yè)赫升瑞的Inflectra已經(jīng)在包括歐洲、日本等多個(gè)國(guó)家上市，并已經(jīng)進(jìn)入FDA的審評(píng)階段。安進(jìn)的恩利（依那西普、Enbrel）和艾伯維的修美樂(lè)（阿達(dá)木單抗、Humira）的生物類似物也將在不久后推出。

對(duì)現(xiàn)有治療藥物應(yīng)答的缺失和缺乏銀屑病診斷標(biāo)志物是銀屑病治療藥物的一個(gè)重要缺陷。更新的分子實(shí)體，以及伴隨的可以利用的生物標(biāo)志物，將為銀屑病的精準(zhǔn)治療帶來(lái)希望。