微生物的抗藥機制及對策

馬　亢，胡廣宇

（商丘師范學院生命科學學院，河南　商丘　476000）

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微生物的抗藥機制及對策

馬亢，胡廣宇

（商丘師范學院生命科學學院，河南商丘476000）

摘要：伴隨著抗生素的大規模使用，微生物的抗藥性逐年增加，這給人們的健康帶來了極大的危害。人們不斷地篩選新的抗菌藥物，但要從根本上解決抗藥性的問題，必須了解微生物在抗藥性方面的進化規律，可以用分子生物學、基因組學、生物信息學的方法來研究其進化過程，找出規律，從而為進一步篩選藥物以及合理使用藥物提供科學依據。

關鍵詞：微生物；抗生素；抗藥性

DOI10.3969/j.issn.1672-6375.2016.02.026

微生物和人類有著密切的聯系，在為人們的生產生活提供便利的同時，也給人們帶來了諸多問題。微生物由于生長繁殖速度極快，遺傳信息傳遞速度也很快，這就極大地增加了微生物的自然突變頻率。自從人們發現抗生素等藥物能有效地治療由微生物引起的病癥后，抗生素的大規模使用和過度使用，逐步造成了細菌的抗藥性越來越強，人們不得不不斷地篩選抗生素來應對微生物在抗藥性上的進化，但這也給人們的健康帶來了極大的危害。因此，有必要梳理研究微生物的抗藥性，以期對后續研究有所幫助。

1　微生物的抗藥性機制

1.1微生物抗藥性的發展

隨著全球抗生素的大規模使用和過度使用，人們在享受著抗生素帶來的便利的同時，也出現了很多隱憂。據目前相關報道，很多與人類健康有關的致病菌都發現了抗藥性的突變株,其中比較典型的抗藥菌如表1所示。

近幾年報道的超級細菌更加重了人們對細菌抗藥性的擔憂。2010年，南亞發現新型超級病菌NDM-1，抗藥性極強且可全球蔓延，對人體的感染率極高[1]。超級細菌是對所有抗生素有抗藥性的細菌的統稱。這些細菌對現有的抗生素都有很強的耐受力，人們往往對此束手無策。

表1　典型抗藥細菌目錄

1.2微生物抗藥性的機制

1.2.1細菌的抗藥性

抗藥性包括固有抗藥性、獲得抗藥性、多重抗藥性以及交叉抗藥性這幾種[2]。固有抗藥性決定抗菌藥的抗菌譜。抗藥性是由DNA或RNA突變而成的抗藥基因決定[3]。細菌內存在著一定數量的質粒，這些質粒可以水平橫向傳遞給不同種屬間微生物和垂直傳給子代[4]。抗生素使用以來,抗藥基因的突變和傳播成為人類健康的阻礙。質粒在傳播細菌抗藥基因方面發揮著重要作用,一些抗藥性質粒中存在的抗藥性基因有可能來自于其他細菌的基因組，如含有介導SHV型β-內酰胺酶質粒中的基因就是來自肺炎克雷白桿菌基因組[5]。

1.2.2抗生素的作用機制

微生物產生抗藥性和抗生素的作用方式密切相關，微生物就是根據抗生素的作用機制而進行相應的防御策略[6]。總的來說，抗生素的作用機制有以下幾種：（1）抑制細胞壁的合成，如青霉素可以抑制細菌在進行分裂時合成細胞壁，從而抑制細菌繁殖；（2）破壞細胞膜的功能，使細菌破裂，如多粘菌素；（3）抑制蛋白質的合成，如四環素、氨霉素；（4）干擾核酸代謝，如灰黃霉素；（5）作用于呼吸鏈以干擾氧化磷酸化。

1.2.3微生物抗藥性的生物機制

產生抗藥性的菌株，其生理生化特征與正常菌株相比，已發生了變化：（1）細胞膜的通透性發生改變，如一些四環類藥物無法通過耐藥菌的細胞膜；（2）藥物作用的靶位發生改變，如抗磺胺類藥物的菌株合成了一種對磺胺類藥物不敏感的二氫葉酸合成酶，而磺胺類藥物作用的靶位便是二氫葉酸合成酶。又如鏈霉素是通過結合到核糖體30S亞基的一種蛋白質上，干擾蛋白質合成，以達到抑制生長的效果[7]。藥物靶點結構的改變阻礙藥物與之結合從而大大降低藥物的療效[8]；（3）產生了能夠分解藥物的酶，使藥物分解；（4）產生了修飾抗生素的酶，使藥物本身性質發生改變，從而起不到抗菌作用；（5）多藥轉運蛋白高表達，細菌內物質運輸系統能夠排出藥物；（6）形成了由自身產生的胞外基質包裹著活菌細胞形成的微生物聚集群使藥效大幅度降低[9]。

2　防止細菌抗藥的對策

抗生素的過度使用是細菌產生抗藥性的直接誘因，造成這種局面的因素有很多：（1）病人為了盡快擺脫病痛要求或者私自使用大量高效抗生素；（2）醫生在開具處方時出于各種利益，多開多種或者更加高效的藥物；（3）國家在抗生素的監管和使用制度上缺乏監督。

微生物在抗生素的選擇下出現抗藥進化，只要減少抗生素的濫用，致病菌的抗藥壓力就會減小，那么抗藥菌株的抗藥性會發生退化，抗藥菌株的出現頻率也會下降。

2.1用藥層面的對策

目前采取的對策有：（1）初次使用抗生素藥物，劑量要達到一定的閾值；（2）不在一個患病周期多次使用同一種或同一類抗生素；（3）混合使用不同的抗生素，必要時可以和一些輔助藥物混合使用；（4）根據藥效學/藥動學特征制訂方案,根據抗藥試驗有選擇、有針對地選藥；（5）原則上盡量避免選用廣譜抗菌藥和特效藥。

2.2國家政策層面的對策

（1）加強立法，加快制定抗生素使用的各項規章制度，進行強有力的監管監督；

（2）明確各級醫療機構及各級醫師對抗生素的處方權限，嚴厲打擊濫用、濫開抗生素的行為；

（3）制定抗生素使用期限制度，一定療程后沒有明顯效果，醫生應停止此種抗生素的使用；

（4）嚴格控制預防目的抗生素使用和一些飼料中抗生素的添加；

（5）采取限用策略：國家可以制定規劃,醫院分期分批實施，將某些抗生素停用一段時期后再用，以增強細菌對藥物的敏感性；

（6）堅決制止在經濟利益驅動下濫用抗生素，在診斷、選藥、劑量、間隔時間、療程上嚴格規范醫療行為。

2.3尋找新的抗菌藥物

面對微生物對抗生素抗性的不斷加速進化，人們必須加快尋找新的抗菌藥物的步伐。人工誘變、定點突變等理化手段的快速發展給抗菌藥物的篩選帶來了便利，基因工程等分子生物學技術將使人們在應對新型耐藥菌上有了更加精準有力的武器。傳統的抗生素生產工業必須做出改變，化學藥物的生產已經無法應對微生物抗藥性的進化，生物藥物必將成為主流。

參考文獻：

［1］馬宏偉,周玉喬，等.NDM-1超級細菌現狀及防治對策［J］.四川生理科學雜志，2011，33（2）.

［2］王以光，楊厚，等.國外耐藥菌情況及戰勝耐藥菌的途徑［J］.國外醫藥抗生素分冊,2000,21（3）：97.

［3］袁善奎，周明國.植物病原菌抗藥性遺傳研究［J］.植物病理學報,2004，34（4）：289-295.

［4］Pemán J，Cantón E，Espinel-Ingroff A．Antifungal drug resistancemechanisms［J］．Expert Rev Anti Infect Ther，2009，7 （4）：453-460．

［5］張純，吳丹丹，等.肺炎克雷伯氏菌S001草甘膦靶標酶基因的克隆及其抗性驗證［J］.中國農業科學，2014，47（1）：80-89.

［6］張漢波，段昌群.微生物對藥物的適應進化問題［J］.國外醫藥抗生素分冊，2002，23（2）.

［7］李潔,鐘杰等.植物病原細菌鏈霉素抗性研究進展［J］.生物技術通報，2013（9）.

［8］楊紅芹，李學軍.化學蛋白質組學與藥物靶點的發現［J］. Acta Pharmaceutica Sinica，2011,46（8）：877-882.

［9］馬寧，崔志峰.致病真菌抗藥性機制的研究進展［J］.中國藥理學與毒理學雜志，2010，24（5）.

作者簡介：馬亢（1983-），男，回族，碩士，實驗師，主要研究方向：生物化學與分子生物學。

收稿日期：2015-10-30

中圖分類號：R96

文獻標識碼：A