培美曲賽維持治療非小細胞肺癌臨床療效觀察

羅向暉， 戴 云， 田 偉， 豆亞偉， 朱建飛， 李曙東， 王宏濤

(陜西省人民醫院胸外科， 陜西 西安 710068)

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培美曲賽維持治療非小細胞肺癌臨床療效觀察

羅向暉， 戴 云， 田 偉， 豆亞偉， 朱建飛， 李曙東， 王宏濤

(陜西省人民醫院胸外科， 陜西 西安 710068)

【摘 要】目的:觀察培美曲賽維持治療非小細胞肺癌的療效及預后。方法:連續觀察我院2012年6月至2014年6月住院維持治療的非小細胞肺癌患者98例，53例采用培美曲賽單藥維持治療患者，24例采用多西他賽單藥維持治療，21例采用吉西他濱單藥維持治療，每2個周期評價客觀療效，達到ORR的患者繼續維持治療，其它患者換藥治療，同時記錄維持治療期間的不良反應。結果:2個周期維持治療后培美曲賽組、多西他賽組、吉西他濱組ORR率分別為24.53%、8.33%、0.0%(P<0.05)。培美曲賽組平均無進展生存期為(8.7±1.3)月，明顯長于多西他賽組和吉西他濱組(P<0.05)。三組平均生存期比較差異無顯著性(P>0.05)。培美曲賽組主要的不良反應是骨髓抑制，Ⅰ~Ⅱ級、Ⅲ~Ⅳ的發生率分別50.94%和11.32%，略低于多西他賽組和吉西他濱組，但差異無顯著性(P>0.05)，惡心嘔吐發生率低于多西他賽組和吉西他濱組(P<0.05)。三組在其它不良反應比較差異無顯著性(P>0.05)。結論:培美曲賽維持治療非小細胞肺癌，患者耐受性好，不良反應較輕，完成治療比例高，無進展生存期長，是提高預后的較理想藥物。

【關鍵詞】培美曲賽； 維持治療； 非小細胞肺癌

我國是全球肺癌的高發國家，隨著生態環境的惡化，肺癌的發病率還在攀升，已成為我國惡性腫瘤死亡的主要原因[1]。非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)是最常見的一種肺癌，發病率約占肺癌的85%左右，且大多數非小細胞肺癌患者確診時已伴有遠處轉移或局部浸潤，失去根治手術的機會[2]。化療成為治療的主要手段。維持治療指患者在一線化療完成后，病情穩定患者在二線化療前一段時間內所進行的治療，直至病情進展或出現不耐受的副反應[3]。維持治療的目的在于提高生存質量，延續疾病的進展，改善生活質量。本研究對培美曲賽維持治療NSCLC的療效和預后的影響進行觀察，并與臨床常用的維持治療藥物進行比較，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選擇我院2012年6月至2014年6月住院維持治療的非小細胞肺癌患者98例，腺癌91例，鱗癌7例；53例采用培美曲賽單藥維持治療患者，其中男34例，女19例，年齡46~79歲，平均年齡(60.1± 14.2)歲，其中Ⅲb期31例，Ⅳ期22例；24例采用多西他賽單藥維持治療，其中男15例，女9例，年齡45~78歲，平均年齡(61.7±13.6)歲，其中Ⅲb期14例，Ⅳ期10例；21例采用吉西他濱單藥維持治療，其中男13例，女8例，年齡45~79歲，平均年齡(60.9±13.3)歲，其中Ⅲb期12例，Ⅳ期9例；三組患者在年齡、性別、病理及腫瘤分期等各方面差異均無統計學意義(P>0. 05)。

1.2 納入及排除標準:入選患者均經臨床病理組織學、影像學等檢查確診為NSCLC，肝腎功能、血常規、心電圖檢查正常或達治療要求，ECOG評分為0~2分；臨床分期為期為Ⅲb期和Ⅳ期；所有患者均接受一線含鉑類藥物方案化療4~6周期，經實體瘤療效評價標準客觀緩解，即完全緩解(CR)+部分緩解(PR)；同時排除合并嚴重合并癥，合并心臟疾病患者及死于NSCLC疾病以外的其它疾病或意外患者。

1.3 治療方法:培美曲賽組53例患者給予500mg/ m2，第1天；多西他賽組24例患者給予75mg/ m2多西他賽，第1天；吉西他濱組21例患者給予1.0g/ m2吉西他濱，第1天、第8天；直至出現不可耐受的副反應或疾病進展。21d為一維持治療周期。

1.4 觀察指標:患者每2個周期進行一次復查，對可測量腫瘤病灶進行CT檢查；復查肝腎功能、血常規及心電圖，并記錄維持治療期間的不良反應發生，并按美國國立癌癥研究所(NCI)抗癌藥物急性與亞急性毒性反應分度標準(第三版)進行分級。近期療效采用RECIST標準。分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)[4]；客觀緩解率(ORR)= CR+ PR/總例數。所有患者均隨訪至終點事件-死亡，比較三組無進展生存期(開始維持治療直至疾病進展或治療不耐受)、生存期(開始維持治療直至終點事件死亡。

1.5 統計學方法:應用SPSS13.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，t檢驗，計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 三組近期療效比較:2個周期后評價三組近期療效顯示，培美曲賽組、多西他賽組、吉西他濱組ORR率分別為24.53% (19/53)、8.33% (15/24)、0.0% (0/ 21)，培美曲賽組近期療效明顯好于其它兩組(P<0. 05)。

表1 三種藥物維持治療近期療效比較n(%)

表2 三組患者無進展生存期和生存期比較(±s)

表2 三組患者無進展生存期和生存期比較(±s)

和多西他賽組、吉西他濱組比較，*表示P<0.05

組別　n　　平均無進展生存期平均生存期培美曲賽組　53　8.7±1.3*　 14.2±3.8多西他賽組　24　3.9±1.1　13.1±2.8吉西他濱組　21　3.5±1.2　13.4±3.1

2.2 遠期療效比較:培美曲賽組平均無進展生存期為(8.7±1.3)月，明顯長于多西他賽組和吉西他濱組(P< 0.05)。三組平均生存期比較差異無顯著性(P>0.05)。見表2。

2.3 不良反應比較:所有患者均完成了維持治療，無1例因治療不耐受而退出治療。維持治療過程中培美曲賽組主要的不良反應是骨髓抑制，Ⅰ~Ⅱ級、Ⅲ~Ⅳ的發生率分別為50.94%和11.32%，略低于多西他賽組和吉西他濱組，但差異無統計學意義(P>0.05)，惡心嘔吐發生率低于多西他賽組和吉西他濱組(P<0.05)。三組在其它不良反應包括惡心嘔吐、腹瀉、肝腎功能損害、皮疹等發生率及嚴重程度比較差異無顯著性(P>0. 05)。見表3。

表3 三組患者不良反應比較n(%)

3 討 論

NSCLC患者的治療手段包括放療、化療和靶向治療等[5，6]，目前一線化療多采用鉑類藥物聯合第3代細胞毒性藥物對改善NSCLC的生存質量，在一定限度上延長了患者的生存期，但一線化療穩定患者，停藥后容易在3~6個月疾病出現進展，因此有必要在二線治療前對患者進行維持治療，進一步提高療效和預后[7]。

培美曲塞(Pemetrexed)是一種新型多靶點抗葉酸代謝的藥物，藥理作用是通過阻斷和嘌吟合成所需的三種酶，即二氫葉酸還原酶(DHFR)、胸甘酸合成酶(TS)和甘氨酸核糖核甘甲酞基轉移酶(GARFT)，將細胞分裂停止在S期，達到抑制癌細胞生長的目的[8]。美國FDA于2004年首次批準培美曲塞聯合順鉑一線治療不可切除的惡性胸膜間皮瘤，并于同年批準為NSCLC治療的二線藥物，也奠定了培美曲塞在NSCLC維持治療的基礎，大量的研究也表明了培美曲塞的治療上具有較好的效果。

本研究觀察了培美曲賽、多西他賽、吉西他濱三種藥物維持治療的療效及對預后的影響，近期療效評價顯示，培美曲賽組、多西他賽組、吉西他濱組ORR率分別為24.53%、8.33%、0.0%，培美曲賽組近期療效明顯好于其它兩組；遠期療效觀察顯示，雖然三組平均生存期比較差異無顯著性，但培美曲賽組平均無進展生存期明顯長于多西他賽組和吉西他濱組，兩組比較差異具有顯著性，結果提示培美曲賽維持治療非小細胞肺癌可明顯提高療效和預后。培美曲賽組主要的不良反應是骨髓抑制，50.94%和11.32%，略低于多西他賽組和吉西他濱組，但差異無顯著性(P>0.05)，惡心嘔吐發生率低于多西他賽組和吉西他濱組，三組在其它不良反應包括腹瀉、肝腎功能損害、皮疹等發生率及嚴重程度比較差異均無顯著性，所有患者均完成了維持治療，無1例因治療不耐受而退出治療。說明培美曲賽在提高療效和預后的同時并不增加患者的副反應，患者100%完成治療，可推薦為安全有效的維持治療藥物。

【參考文獻】

[1] 傅華，張雪淋，肖瑜，等.吉非替尼聯合放射治療在非小細胞肺癌腦轉移患者治療中的作用[J].中華醫學雜志，2012，92(8):524~527.

[2] 張新星，黃媚娟，宮友陵，等.培美曲賽聯合奧沙利鉑二線治療晚期非小細胞肺癌的回顧性研究[J].現代預防醫學，2012，39(2):454~457.

[3] 張力.晚期非小細胞肺癌的二線治療進展[J].中國肺癌雜志，2008，11(1):4~9.

[4] 黃河，張陽，趙洪云，等.吉非替尼記名供藥計劃治療晚期復發非小細胞肺癌的療效和預后因素分析[J].中華腫瘤雜志，2009，31(2):148~151.

[5] 姜怡，劉苓霜，李春杰，等.中醫綜合方案維持治療晚期非小細胞肺癌對疾病進展時間和生活質量的影響[J].中國中西醫結合雜志，2011，(10):1311~1316.

[6] 劉志臻，余宗陽，歐陽學農，等.肺泰膠囊維持治療對中晚期非小細胞肺癌無進展生存期的影響[J].臨床腫瘤學雜志，2009，14(4):344~346.

[7] Cappzzo F，Ciuleanu T，Stelmakh L，et al. SATURN:a doubleblind，randomizd phase III study of maintenance erlotinib versus placebo following nonprogre-ssion with first-line plat-inum-based chemotherapy in patients with advanced NSCLC [J].Proc Am Soc Clin Oncol，2009，27(15S):407s.

[8] 力比泰.獲批晚期非鱗狀非小細胞肺癌一線及繼續維持治療[J].中國癌癥雜志，2014，(7):500.

Efficacy in the Mintenance Treatment of Non Small Cell Lung Cancer

LUO Xianghui， DAI Yun， TIAN Wei， et al
(Shaanxi People's Hospital，Xi'an Shanxi 710068，China)

Abstract:Objective: To observe the efficacy and prognosis in the maintenance treatment of non small cell lung cancer with pemetrexed. Method: 98 cases in our hospital from June 2012 to June 2014 were selected as the objects for maintenance treatment of non small cell lung cancer，53 cases were treated with pemetrexed single drug maintenance，24 cases with docetaxel and 21 cases with gemcitabine，with every 2 cycles of objective evaluation of curative effects，the patients up to ORR continued to receive treatment，and other patients changed the drug. The adverse reactions were recorded during treatment. Result: After 2 cycles of LORR rates in maintenance therapy pemetrexed group docetaxel group and gemcitabine group，were 24.53%，8.33%，0.0% respectively (P < 0.05). The average progression-free survival period was (8.7 + 1.3) months in pemetrexed group，significantly longer than the other two groups (P < 0.05). There was no significant difference about average survival period of the three groups (P > 0.05). The main adverse reaction was bone marrow suppression，and grade I~II，Ⅲ~Ⅳincidence were respectively 50.94% and 11.32%，slightly lower than those in the docetaxel and gemcitabine group (P>0.05). The incidence of nausea and vomiting was also less than the other two groups (P<0.05). Comparing the difference in other adverse reactions of the three groups was not significant (P > 0.05).Conclusion: The application of pemetrexed in maintenance treatment of non small cell lung cancer was helpful，patients could keep good toleration，show mild adverse reactions，with a high proportion of treatment completion and a long，progression free survival period. It is an ideal drug to improve the prognosis of the patients.

【Key words】Pemetrexed； Maintenance treatment； Non small cell lung cancer

【基金項目】陜西省社發攻關基金，(編號:2013k12-03-05)

【文章編號】1006-6233(2016)03-0433-04

【文獻標識碼】B 【doi】10.3969/ j.issn.1006-6233.2016.03.029