清華大學解析人源膽固醇轉運蛋白NPC1的結構

據2016年5月30日《人民日報》報道，清華大學顏寧課題組與中國疾控中心及中科院微生物組高福課題組合作，首次解析出NPC1蛋白的清晰結構，并分析了NPC1和NPC2兩個蛋白協作介導細胞內膽固醇轉運的分子機制，為理解NPC1介導埃博拉病毒入侵的分子機制提供了分子基礎，從而為干預、治療罕見遺傳疾病“尼曼-皮克病”和埃博拉病毒打開了新大門。相關研究論文發表于《細胞》雜志。

“尼曼-皮克病”是一類因為膽固醇、鞘磷脂等脂類代謝失常而導致的罕見遺傳疾病，目前還沒有有效的治療手段。NPC1異常是C型“尼曼-皮克病”的主要致病因素。過去近20年的遺傳和生化實驗發現，NPC1蛋白是膽固醇在人體細胞內不可或缺的搬運工。如果NPC1發生突變，會導致膽固醇在溶酶體中的異常堆積，從而可能導致病人肝臟、腎臟、脾臟甚至腦部的脂類過量積累，使這些器官發生病變，并可能致死。而要解開NPC1突變會使膽固醇不能正常代謝的謎團，獲取NPC1的清晰結構是關鍵一步。

結果顯示，NPC1是一個由1278個氨基酸組成并含有13次跨膜螺旋的膜蛋白。研究人員開發了一種新型的“隨機相位3D分類”電鏡數據處理方法，將這一并不十分穩定的單體膜蛋白結構解析到4.4 ?，并且在結構的基礎上通過生化分析初步揭示NPC1和NPC2相互識別轉運膽固醇的分子機制。此外，解析出NPC1與GPcl結合體分辨率為6.6 ?的冷凍電鏡結構，從而為進一步研究NPC1介導的埃博拉病毒入侵機制和如何通過破壞這一識別界面進行干預提供了分子基礎。