慢性心衰大鼠心肌間質(zhì)與交感神經(jīng)重塑機(jī)理及中藥聯(lián)合運(yùn)動(dòng)干預(yù)影響的實(shí)驗(yàn)研究*

馬 金，張 艷，趙守彰

(1.遼寧醫(yī)藥職業(yè)學(xué)院，沈陽(yáng) 110101;2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，沈陽(yáng) 110032)

慢性心衰大鼠心肌間質(zhì)與交感神經(jīng)重塑機(jī)理及中藥聯(lián)合運(yùn)動(dòng)干預(yù)影響的實(shí)驗(yàn)研究*

馬 金1，張 艷2，趙守彰1

(1.遼寧醫(yī)藥職業(yè)學(xué)院，沈陽(yáng) 110101;2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，沈陽(yáng) 110032)

目的:通過(guò)建立慢性心衰大鼠模型，利用益氣活血中藥及運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練聯(lián)合干預(yù)，探討慢性心衰心肌間質(zhì)與交感神經(jīng)重塑的機(jī)理及防治慢性心衰的新途徑。方法:以冠脈結(jié)扎法配合力竭式游泳、減食等方法塑造慢性心衰大鼠模型，隨機(jī)將造模成功大鼠分為7組，每組10只，分別給予藥物治療和(或)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，治療6周后處死取材。觀察各組大鼠心肌細(xì)胞的形態(tài)學(xué)變化、心肌中TH、NET含量、心肌組織中GAP-43基因及GAP-43蛋白表達(dá)變化。結(jié)果:心衰模型組TH、NET、GAP-43表達(dá)均明顯升高，與假手術(shù)組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;經(jīng)藥物和(或)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練干預(yù)后，與心衰模型組比較，各治療組均明顯下降，中藥聯(lián)合運(yùn)動(dòng)組效果最明顯。結(jié)論:益氣活血中藥聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能減輕心肌間質(zhì)及交感神經(jīng)重塑，效果優(yōu)于單純的藥物組及運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練組。

慢性心力衰竭;酪氨酸羥化酶;去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白;生長(zhǎng)相關(guān)蛋白-43

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是由多種原因引起的心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，導(dǎo)致心室充盈和射血障礙而引起的一組臨床綜合征［1］。其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，而大多數(shù)學(xué)者普遍認(rèn)為在HF發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，心臟交感神經(jīng)功能(cardiac sympathetic nerve function，CSNF)包括交感神經(jīng)活性(sympathetic nerve activity，SNA)和/或再攝取功能(reuptake)變化與心肌間質(zhì)重塑關(guān)系密切，但尚不能完全闡述兩者之間的確切機(jī)制［2］。但可以肯定的是，進(jìn)行性心室擴(kuò)張、舒縮功能降低、心肌纖維化這一心肌間質(zhì)重塑過(guò)程將最終導(dǎo)致CHF。因此，本課題小組通過(guò)建立CHF大鼠模型，選用益氣活血復(fù)中藥聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練作為治療手段，從CHF模型大鼠心肌 組 織 中 檢 測(cè) 酪 氨 酸 羥 化 酶 (Tyrosine Hydroxylase，TH)、去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(norepinephrine transporter，NET)及生長(zhǎng)相關(guān)蛋白(growth associated protein 43，GAP-43)指標(biāo)變化情況，探討心臟交感神經(jīng)再攝取功能蛋白膜表達(dá)與心肌間質(zhì)重塑的關(guān)系及益氣活血復(fù)方聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練治療CHF的作用機(jī)制，為CHF的治療及康復(fù)提供科學(xué)依據(jù)和診療方案。

1 材料與方法

1.1 材料

益氣活血復(fù)方由黃芪、人參、紅花、丹參、益母草、三七粉、葶藶子等組成，按照相對(duì)密度為1.05～1.08進(jìn)行煎煮、濃縮成湯液。賴諾普利片由上海信誼萬(wàn)象藥業(yè)股份提供，每片 10 mg(國(guó)藥準(zhǔn)字H10960265)。以上所有藥物均購(gòu)自于遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科。

1.2 方法

1.2.1 慢性心衰大鼠模型塑造 3個(gè)月齡健康雄性SD大鼠(普通級(jí))70只，體質(zhì)量200～230 g，購(gòu)于遼寧中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，適應(yīng)性喂養(yǎng)1周。采用冠脈結(jié)扎、配合力竭式游泳、減食等方法塑造CHF大鼠模型。4周后多普勒超聲心動(dòng)圖檢測(cè)，以左室射血分?jǐn)?shù)小于60%作為心衰模型成功的標(biāo)志，同時(shí)大鼠出現(xiàn)體質(zhì)量減輕、精神萎靡、毛色無(wú)光澤列入觀察對(duì)象。本次實(shí)驗(yàn)70只大鼠造模全部成功，將上述模型隨機(jī)分成為假手術(shù)組、模型組、中藥組、運(yùn)動(dòng)組、中藥+運(yùn)動(dòng)組、西藥組、西藥+運(yùn)動(dòng)組7組各10只。除心衰模型組、假手術(shù)組給予常規(guī)等容積生理鹽水灌胃外，其余各組于造模成功后給予藥物治療，各給藥組大鼠運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練與造模成功后1周進(jìn)行，每次50 min，6周超聲心動(dòng)圖檢測(cè)后麻醉處死，摘取心臟組織－80℃保存待測(cè)。

1.2.2 病理學(xué)檢測(cè)各組大鼠左室心肌細(xì)胞形態(tài) 將制備好的標(biāo)本在10%福爾馬林中固定，梯度酒精脫水，中性樹(shù)膠封固，加蓋玻片封固后，在顯微鏡下觀察各組模型大鼠左室心肌細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變情況。

1.2.3 免疫組織化學(xué)檢測(cè)各組大鼠心肌組織中TH、NET含量 將制備好的標(biāo)本常規(guī)固定、脫水、石蠟包埋，處理后放于60℃烤箱中烘烤30 min后，經(jīng)梯度酒精脫水并蒸餾水洗，然后放入95℃微波爐加熱10 min進(jìn)行微波抗原熱修復(fù)，冷卻至室溫加入1∶100稀釋的一抗，4℃過(guò)夜，加入二抗，DAB顯色。采用IPP6.0全自動(dòng)圖像分析系統(tǒng)處理結(jié)果，測(cè)量并計(jì)算染色圖片免疫陽(yáng)性點(diǎn)的累積光密度(IOD)和區(qū)域面積，隨機(jī)選取10個(gè)視野計(jì)算出平均光密度值。

1.2.4 實(shí)時(shí)定量PCR各組大鼠心肌組織中GAP-43 mRNA表達(dá) 參照Trizol說(shuō)明書(shū)采取一步法提取總RNA，紫外光分光光度計(jì)測(cè)定并計(jì)算總RNA濃度和純度，RNA變性電泳并檢驗(yàn)其變形程度，逆轉(zhuǎn)錄合成 cDNA，QPCR使用 Stratagene Mx3000p熒光定量PCR儀(Agilent Technologies提供)進(jìn)行檢測(cè)。使用 BrilliantⅢ Ultra-Fast SYBR Green QPCR Master Mix試劑盒，先以5倍梯度稀釋的正常組cDNA為模板，分別以各引物完成定量PCR反應(yīng)，測(cè)得各引物的擴(kuò)增效率。再以各組樣品cDNA為模板進(jìn)行定量PCR檢測(cè)，反應(yīng)結(jié)束后由溶解曲線判斷PCR反應(yīng)的特異性。所得各樣品Ct值結(jié)果利用公式得出各樣品mRNA的相對(duì)表達(dá)量。

1.2.5 Western-blot法檢測(cè)各組大鼠心肌組織中GAP-43蛋白表達(dá) 蛋白裂解液提取大鼠心肌組織中GAP-43的總蛋白，96孔酶標(biāo)板法對(duì)蛋白定量，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，并計(jì)算待測(cè)樣品濃度及上樣量。根據(jù)分離蛋白質(zhì)的分子量室溫下配制凝膠，待聚合后，電壓150 V下行10%SDS-PAGE凝膠電泳分離;采用半干式轉(zhuǎn)膜法進(jìn)行蛋白轉(zhuǎn)移;1∶1000稀釋一抗，1∶2000稀釋二抗;ECL法在暗室中進(jìn)行X光膠片曝光，凝膠成像分析、記錄蛋白電泳帶灰度值并進(jìn)行定量分析。

1.2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，各組間比較采用方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05為差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠左室心肌細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變

圖1顯示，經(jīng)HE染色后在40倍光鏡下觀察各組大鼠心肌細(xì)胞的形態(tài)學(xué)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)假手術(shù)組大鼠心肌細(xì)胞排列規(guī)整，橫紋清晰，大小、形態(tài)正常，肌纖維未見(jiàn)空白、斷裂及缺損區(qū);心衰模型組則見(jiàn)心肌細(xì)胞相互交織、核固縮，出現(xiàn)部分空白區(qū)，異染色質(zhì)呈現(xiàn)團(tuán)塊狀，相鄰細(xì)胞閏盤間隙明顯增寬，粒粒連接及緊密連接消失，肌原纖維排列紊亂、斷裂及缺失;經(jīng)中藥、運(yùn)動(dòng)及西藥干預(yù)各組大鼠心肌組織結(jié)構(gòu)均呈心肌細(xì)胞排列比較有序，形態(tài)結(jié)構(gòu)基本一致，肌纖維排列較規(guī)整，有部分?jǐn)嗔鸭叭睋p，偶有空白區(qū)等情況，中藥聯(lián)合運(yùn)動(dòng)組大鼠心肌細(xì)胞組織形態(tài)基本正常。

圖1 HE染色各組慢性心衰大鼠心肌組織形態(tài)特征

2.2 各組大鼠心肌組織中TH、NET、GAP-43 mRNA、GAP-43蛋白表達(dá)

圖2、3顯示，染色均以心肌組織中點(diǎn)狀、線狀棕色染色為免疫陽(yáng)性。與假手術(shù)組比較，模型組TH、NET、GAP-43 mRNA、GAP-43蛋白表達(dá)量增加，TH、NET平均光密度值均明顯上調(diào)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01)。表1圖4顯示，經(jīng)藥物和(或)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練干預(yù)后，各治療組TH、NET、GAP-43 mRNA、GAP-43蛋白明顯下降，與心衰模型組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01)，但中藥聯(lián)合運(yùn)動(dòng)組效果最明顯，西藥聯(lián)合運(yùn)動(dòng)組次之，運(yùn)動(dòng)組則最差，中藥組與西藥組效果基本相同。

表1 各組大鼠心肌組織中TH、NET、GAP-43 mRNA、GAP-43蛋白表達(dá)水平(±s)

表1 各組大鼠心肌組織中TH、NET、GAP-43 mRNA、GAP-43蛋白表達(dá)水平(±s)

注:與假手術(shù)組比較:*P＜0.05，＊＊P＜0.01;與模型組比較:#P＜0.05，##P＜0.01;與運(yùn)動(dòng)組比較:●P＜0.05，●●P＜0.01;與中藥組比較:▲P＜0.05

組別 例數(shù) TH(平均光密度) NET(平均光密度) GAP-43(ΔΔCT值) GAP-43(GAP-43/GAPDH)假 手 術(shù) 組 5 0.154±0.033# 0.289±0.011# 1.02±0.06## 0.313±0.052##模 型 組 5 0.331±0.019* 0.414±0.025* 2.31±0.27* 0.714±0.069中 藥 組 5 0.247±0.011*# 0.209±0.019*#● 1.78±0.17＊＊## 0.544±0.054*##●西 藥 組 5 0.226±0.012*#● 0.219±0.010*#● 1.65±0.29＊＊## 0.544±0.066*##●運(yùn) 動(dòng) 組 5 0.254±0.015*# 0.248±0.018*# 1.90±0.27*# 0.638±0.063*#中藥 +運(yùn)動(dòng)組 5 0.200±0.015*#●●▲ 0.179±0.010*#●●▲ 1.40±0.21＊＊##●●▲ 0.466±0.043*##●●▲西藥 +運(yùn)動(dòng)組 5 0.224±0.014*#● 0.250±0.010*#▲ 1.46±0.34＊＊##●●▲ 0.449±0.049*##●●▲

圖2 各組模型大鼠心肌組織TH免疫組化檢測(cè)結(jié)果

圖3 各組模型大鼠心肌組織NET免疫組化檢測(cè)結(jié)果

3 討論

圖4 各組大鼠心肌組織中GAP-43蛋白表達(dá)

慢性心衰(CHF)因其治療棘手、致殘及死亡率高，一直是困擾臨床醫(yī)生的重大問(wèn)題。作為臨床多種心血管疾病的終末期表現(xiàn)，對(duì)于CHF病理機(jī)制的研究及有效治療方法，一直是國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界長(zhǎng)期探討的熱點(diǎn)問(wèn)題之一［3］。研究發(fā)現(xiàn)，心衰發(fā)生時(shí)引起機(jī)體內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，直接作用于心肌細(xì)胞，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)異常改變。而作為交感神經(jīng)“司令部”的心臟，亦通過(guò)去甲腎上腺素的釋放及再攝取，發(fā)揮正性變傳導(dǎo)、變力、變時(shí)作用［4］。壓力荷狀態(tài)下機(jī)體NET異常變化，一方面通過(guò)減少NE存儲(chǔ)量，誘發(fā)心臟交感神經(jīng)活性失調(diào)，心臟代償反應(yīng)功能降低;另一方面通過(guò)增加TH表達(dá)，引發(fā)I、III型膠原釋放增高，心肌纖維化排列紊亂。而最終出現(xiàn)心臟反應(yīng)鈍化現(xiàn)象的原因，正是由于NET異常變化導(dǎo)致的NE水平持續(xù)增高，心肌收縮力不斷增加，NET密度、功能或受體敏感等方面的異常，都將出現(xiàn)心肌增厚、細(xì)胞壞死或凋亡等形態(tài)學(xué)改變，激發(fā)HF進(jìn)展、心功能持續(xù)惡化，并在一定程度上影響預(yù)后［5-6］。

心臟交感神經(jīng)信號(hào)傳遞系統(tǒng)中重要的突觸前調(diào)控環(huán)節(jié)的NET，在臨床治療CHF提供了一種新的診療模式——“阻滯神經(jīng)體液因子和細(xì)胞因子激活”模式。與此同時(shí)，動(dòng)物試驗(yàn)表明減少NET表達(dá)可改善HF動(dòng)物模型的心功能［7］，亦佐證了交感神經(jīng)再攝取功能對(duì)慢性心力衰竭的影響。本次研究結(jié)果表明，心衰狀態(tài)下心臟交感神經(jīng)重?cái)z取功能下降，這將為心衰證的臨床治療提供又一重要證據(jù)。

而胞膜磷酸蛋白質(zhì)-43(GAP-43)既調(diào)控生長(zhǎng)錐的形成、附著、延伸和抵抗回縮，又決定神經(jīng)發(fā)育、軸突再生、突觸重建等生物活動(dòng)的發(fā)生，因此將其作為研究神經(jīng)生長(zhǎng)發(fā)育和損傷修復(fù)等神經(jīng)可塑性的首選分子探針［8］。研究表明，在缺氧缺血狀態(tài)下，心肌內(nèi)GAP-43異常表達(dá)對(duì)于增加心肌交感神經(jīng)的分布、心肌細(xì)胞及組織的重塑具有決定性作用［9］。本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明，心衰狀態(tài)下大鼠心肌組織中新生神經(jīng)標(biāo)志蛋白-GAP43無(wú)論是mRNA還是蛋白表達(dá)均同時(shí)增加，伴隨檢測(cè)的TH水平增高，驗(yàn)證了心臟交感神經(jīng)密度增加的猜想。

CHF過(guò)程復(fù)雜，涉及面廣，患者不僅存在心功能和形態(tài)的明顯改變，活動(dòng)能力和社會(huì)參與能力均顯著下降，極大地影響了患者的生存質(zhì)量。目前研究表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練已成為提高慢性心衰患者生存率及生存質(zhì)量的重要形式［10］，以藥物配合適當(dāng)?shù)挠醒踹\(yùn)動(dòng)已成為CHF防治領(lǐng)域的趨勢(shì)，即CHF的康復(fù)治療。中藥化學(xué)成分的多樣性和生物活性的廣泛性，為多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)防治CHF提供了理論上的可行性，具有穩(wěn)定性好、不良反應(yīng)輕等特點(diǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以部分逆轉(zhuǎn)神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后血清中 AngII水平下降，降低CHF狀態(tài)下交感神經(jīng)活動(dòng)能力［11］。本課題組前期實(shí)驗(yàn)證明，益氣活血中藥聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能通過(guò)抑制MMP-1的表達(dá)，調(diào)節(jié)心肌組織中III型膠原蛋白的含量，增強(qiáng)心肌組織彈性，減輕心肌重構(gòu)［12］。為進(jìn)一步探討慢性心衰心肌間質(zhì)與交感神經(jīng)重塑的機(jī)理，為中藥聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練防治心衰提供科學(xué)的依據(jù)。我們開(kāi)展的本次實(shí)驗(yàn)研究證明，中藥聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能通過(guò)減少NET的表達(dá)，從而“阻滯神經(jīng)體液因子和細(xì)胞因子激活”，抑制心臟交感神經(jīng)的活性，降低心臟交感神經(jīng)的密度，從而減輕心肌間質(zhì)重構(gòu)。

大量的實(shí)驗(yàn)表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以增加心輸出量和局部血流［13］，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以增加患者骨骼肌血流［14-18］，而中醫(yī)認(rèn)為“氣旺則血行”，“血行瘀消水散”。本實(shí)驗(yàn)正是采用“溫陽(yáng)益氣、活血利水”之法，人參、黃芪益氣溫陽(yáng)為君藥，丹參、三七活血通脈為臣藥，君臣合用共奏益氣活血、氣旺則血行之效;紅花與益母草活血散瘀為佐藥，葶藶子有瀉肺逐水、強(qiáng)心之功，與黃芪配伍增強(qiáng)利水之功，全方益氣以助氣行、氣行則血行各盡其責(zé)。由此是否可推測(cè)中藥配合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練標(biāo)本兼治、氣旺則血行效果顯著，其機(jī)理有待進(jìn)一步的研究。

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Mechanism and Experimental Study of Chinese Joint Exercise Intervention Affected Myocardium of Rats with Chronic Heart Failure Quality and Sympathetic Remodeling

MA Jin1，ZHANG Yan2，ZHAO Shou-zhang1

(1.Liaoning Vocational College of Medicine，Shenyang 110101，China; 2.Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 110032，China)

Objectives:Through the establishment of rat model of chronic heart failure，the use of yiqi Huoxue traditional Chinese medicine and sports training joint intervention to explore the mechanism of chronic heart failure，myocardial interstitial between sympathetic remodeling and new ways of prevention and treatment of chronic heart failure.Methods:In coronary artery ligation with formula swimming exhaustive，less food and other methods to shape the rat model of chronic heart failure，the successful model rats were randomly divided into seven groups of 10.After drug treatment were given and(or)exercise training for 6 weeks were sacrificed.observing the morphological changes in rat cardiomyocytes，myocardial TH，NET content of myocardial tissue GAP-43 GAP-43 gene and protein expression.Results A model group has TH，NET，GAP-43 expression was significantly increased compared with the sham group was statistically significant;after drugs and(or)exercise training intervention，heart failure model group than each treatment group were significantly decreased，TCM joint campaign group has the most obvious effect.Conclusion:Yiqihuoxue medicine combined with joint exercise training can reduce myocardial interstitial remodeling and sympathetic.The results are better than the drug group and exercise training group.

Chronic heart failure;Tyrosine hydroxylase;Norepinephrine transporter protein;Growth associated protein-43

R285.5

B

1006-3250(2016)11-1472-04

2016-05-21

遼寧省教育廳科學(xué)研究(L2012498)-慢性心衰大鼠心臟自主神經(jīng)重構(gòu)及益氣活血復(fù)方聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的保護(hù)作用研究

馬 金(1976-)，女，遼寧沈陽(yáng)人，副教授，醫(yī)學(xué)博士，從事康復(fù)醫(yī)學(xué)的臨床與研究。