小分子天然產物酸堿水解的研究現狀

陳雪洋，周倩，陳明，付桂明，5，黃婧嫣，李會曉，鄒彬，萬茵，*（1.南昌大學食品科學與技術國家重點實驗室，江西南昌33007；2.南昌大學食品學院，江西南昌33007；3.南陽農業職業學院，河南南陽73000；.南昌大學江西醫學院第一附屬醫院，江西南昌33007；5.南昌大學中德食品工程中心，江西南昌33007）

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小分子天然產物酸堿水解的研究現狀

陳雪洋1，2，3，周倩1，2，陳明4，付桂明1，2，5，黃婧嫣1，2，李會曉1，2，鄒彬1，2，萬茵1，2，*
（1.南昌大學食品科學與技術國家重點實驗室，江西南昌330047；2.南昌大學食品學院，江西南昌330047；3.南陽農業職業學院，河南南陽473000；4.南昌大學江西醫學院第一附屬醫院，江西南昌330047；5.南昌大學中德食品工程中心，江西南昌330047）

摘要：我國天然資源十分豐富，小分子天然產物具有多種生理活性，在醫藥及食品等領域得到了廣泛應用。通過對近年來體外酸堿水解法在小分子天然產物的定量檢測、定性分析、高活性苷元制備中的應用以及水解動力學研究現狀進行歸納，為更多小分子天然產物利用體外酸堿水解進行深入探究提供了依據。

關鍵詞：天然產物；小分子；酸堿水解；研究現狀

天然產物活性成分是指從植物、動物、微生物和各種自然生物群落、森林、草原、水生生物等再生資源中提取的具有獨特功能和生物活性的化合物，其中許多是人類疾病防治、強身健體的物質基礎。天然產物的活性成分復雜，既包括多糖、蛋白質、多肽等大分子物質，又包括黃酮、甾體、生物堿、萜類等小分子物質。酸堿水解是天然產物研究中應用最廣泛的水解方法，對天然產物的體內代謝、生物利用度和其在醫藥、食品及飼料行業中的應用具有重要指導意義。近年來，對小分子天然產物體外酸水解多以鹽酸、磷酸鹽緩沖液等為介質進行研究，堿水解則多在NaOH、KOH等溶液中進行研究。水解結束后通過使用HPLC、LC-MS/ MS、波譜分析和理化常數測定等方法分析水解產物及水解動力學，優化水解提取、儲存條件，為水解產物的定性、定量檢測及制備提供方法，并為天然產物生物活性構效關系及體內活性物質基礎的深入研究提供參考，為后續研究提供指導意義。本文對體外酸堿水解法在小分子天然產物的定量檢測、定性分析、高活性苷元制備中的應用以及水解動力學研究現狀進行了歸納。

1　定量水解檢測小分子天然產物或其水解產物

定量分析是天然產物的研究基礎，通過對小分子天然產物及其水解物的定量分析可為其功能作用、活性結構基礎、體內代謝和水解產物制備等方面的研究提供參考。

黃酮苷類化合物在生物體內的活性形式為其苷元[1-2]。鑒于以水解后的車前草黃酮苷元含量作為評價指標對車前草或其黃酮提取物進行質量控制，比以黃酮苷本身作為指標更具有現實意義，李明娟等[3]將車前草黃酮提取物經最優水解條件（5 mol/L鹽酸75℃恒溫水解1.5 h）處理后用HPLC檢測所得主要黃酮苷元槲皮素、木犀草素、黃芩素含量，建立了水解-HPLC法測定車前草黃酮苷元含量的方法，數據較紫外分光光度法更精確。

不同來源的花色苷因糖基和是否乙酰化導致結構多樣，而現有花色苷定量方法為直接檢測花色苷含量，存在局限性和不準確性，李桂蘭等[4]建議先在超聲時間20 min、水解時間40 min、水解溫度90℃、鹽酸-甲醇溶液濃度2 mol/L條件下水解黑豆花色苷，然后以體積分數10 %甲酸-水溶液和乙腈為流動相，在波長520 nm下用HPLC檢測花色苷3位糖苷鍵酸水解產生的苷元即花青素含量以確定花色苷含量，極大地簡化了對花色苷的定量分析過程。

研究發現毛茛科植物白頭翁Pulsatillae Radix水溶性成分有良好的抗腫瘤效果[5]，白頭翁皂苷A3在體外對P388細胞有生長抑制作用[6]，白頭翁總皂苷在體外亦能抑制肝癌7402細胞的增殖[7]。季秀美等[8]建立了高效液相色譜-蒸發光散射法（HPLC-ELSD）同時測定白頭翁總皂苷堿水解產物中8種皂苷的定量測定方法，HPLC流動相為甲醇-0.2 %甲酸水溶液，梯度洗脫條件為0～30 min，70 %～100 %甲醇，流速1.0 mL/min，柱溫35℃；ELSD氣化室溫度40℃，載氣壓力350 kPa；為白頭翁總皂苷堿水解產物的質量控制提供了良好基礎。

白芍主要有效成份為芍藥苷、芍藥內酯苷等單萜苷類，具有抗炎[9]、保肝[10]等多種活性，這一類物質被統稱為白芍總苷，均具有苯甲酸酯鍵結構，水解后產生苯甲酸。瞿白露等[11]基于白芍總苷堿水解產生的苯甲酸在pH 2.72乙酸-乙酸鈉緩沖溶液中經280 nm波長激發而發射310 nm波長光線的特點，建立了中藥白芍中白芍總苷含量測定的熒光光度法，用此法測得白芍生藥材中白芍總苷含量為3.12 %，中藥飲片中為2.30 %，測定結果與高效液相色譜法[12]結果（生藥材3.03 %，飲片2.24 %）無明顯差異，為測定白芍總苷中具有相同基團和母體結構的物質含量提供了方法。

秋水仙堿是一種重要的酰胺基類生物堿，但劑量高時對人體有較強毒性[13]，因此對其快速準確定量十分重要。江珊珊等[14]研究發現秋水仙堿于0.2 mL0.2 mol/L NaOH溶液中水解10 min所得水解產物在pH 2.9～4.6的Britton-Robinson（BR）緩沖溶液中與溴酚藍（BPB）、溴甲酚綠（BCG）、溴百里酚藍（BTB）、百里酚藍（TB）等酸性磺酞類染料反應形成1∶1的離子締合物，可引起共振瑞利散射（RRS）急劇增強，并產生新的RRS光譜，建立了一種較靈敏、簡便、快捷定量測定秋水仙堿的新方法，可用于痕量秋水仙堿的定量測定。

2　小分子天然產物水解動力學的研究

通過考察小分子天然產物水解動力學，可以有助于選擇其適宜的儲存條件、提取工藝及其在保健食品、新藥開發中的進一步應用。

芍藥根中的蒎烷單萜苦味苷芍藥苷，具有抗炎、免疫調節[15]、抑制腫瘤[16]、抗抑郁[17]等方面的作用。劉倩等[18]根據試驗結果推測芍藥苷的水解符合一級動力學模型，在酸性條件下水解速率更快，這對于中藥及復方中芍藥苷的提取具有一定的指導意義。

洋地黃類強心苷杠柳毒苷是傳統中藥香加皮中主要的有效強心成分[19]。馮紅等[20]報道杠柳毒苷的水解過程符合一級動力學，水解速率不受杠柳毒苷初始濃度的影響，而與溫度和pH相關性較大。

丹參的主要水溶性成分丹酚酸B在抗氧化[21]、保護心腦血管缺血再灌注損傷[22]等方面有較強的生物活性。Guo等[23]試驗發現丹酚酸B水解符合一級動力學，且水解速率依賴于pH，在pH 2時最穩定。試驗結果有助于確定丹酚酸B儲存及提取的最佳溫度和pH。

開環異落葉松樹脂酚二葡萄糖苷（SDG）是亞麻籽中含量最高的木酚素，具有弱激素/抗雌激素雙向調節功能，也是一種良好的抗氧化劑[24]。Yuan等[25]研究發現亞麻籽SDG在弱堿性條件下的水解符合一級動力學，堿的濃度對其水解活化能有很大影響，而低濃度NaOH條件下溫度對其水解影響最大（例如NaOH濃度為3 mmol/L～4 mmol/L時，溫度越低，SDG低聚物完全水解所需時間越長）。

人參皂苷R0不穩定[26]，其結構中的酯苷鍵在堿性條件下易水解。朱瓊等[27]比較了不同溫度（40℃～100℃）及pH（8.01～13.01）對人參皂苷R0水解的影響，研究發現其水解符合一級動力學，水解速率與水解溫度及pH呈正相關，同等溫度下，pH越大水解越迅速，同等pH下則是溫度越高水解越迅速，表明強堿或高溫下人參皂苷R0更易發生水解，但是當pH達到13，水解溫度過高時，其發生非水解反應機制的降解。

3　小分子天然產物水解產物的定性研究

小分子天然產物具有多種生理活性，通過對小分子天然產物的水解產物的定性來研究其構效關系及其在體內活性的物質基礎已成為一種常用手段。

山茶種子中的皂苷類成分具有抗過敏[28]、抗高血脂[29]等作用。為深入研究山茶皂苷類化合物的構效關系，李寧等[30]將茶種總皂苷用1 mol/L氫氧化鉀溶液室溫水解4 h，利用反復制備型反相HPLC法分離純化后得到5種堿水解產物，通過理化常數和波譜分析鑒定為5個去酰基茶皂苷類化合物。

遠志皂苷屬齊墩果烷型五環三萜，其堿水解產物具有抗老年性癡呆等作用，為確定遠志皂苷堿水解產物的物質基礎，王君等[31]將遠志皂苷加入pH14的NaOH溶液中水解4 h，分離確定了堿水解產物中細葉遠志皂苷、3，4，5-三甲氧基肉桂酸、肉桂酸、黃花倒水蓮皂苷A和對甲氧基肉桂酸等主要化學成分，其中后兩種為首次從堿水解產物中分離。

姜狀三七皂苷R1具有細胞毒性[32]，然而其降糖作用可能優于人參皂苷R0[33]，但其主要來源姜狀三七藥材稀少，朱瓊等[27]將人參皂苷R0在pH 13.01、70℃下水解后，經分離鑒定其堿水解產物為姜狀三七皂苷R1，為進一步研究姜狀三七皂苷R1提供了新來源途徑。

人參與不同中藥配伍，所得煎煮液的pH會有變化，煎煮液中人參皂苷的溶出和種類也會隨之改變[34]。為研究人參在配伍煎煮液中的物質基礎，郭迎迎等[35]將人參皂苷Rd在pH 2.0、60℃下水解5 h后，利用高分離快速液相色譜-四極桿-飛行時間質譜（RRLC-QTOF MS）聯用技術鑒定出其中的C-Y1、C-Y2、F2、20（S）-Rg3、20（R）-Rg3、RK1、Rg5等主要水解產物，并由此推斷了人參皂苷的化學轉化方式。

報道指出人參皂苷元的抗腫瘤活性優于人參皂苷[36-37]。為研究三七莖葉皂苷活性的物質基礎，Zhao等[38]通過分析鑒定三七總皂苷酸水解產物，得到了1個活性優于抗腫瘤藥物人參皂苷Rg3的新抗腫瘤活性化合物25-OCH3-PPD。

多元酚類物質綠原酸為多種天然藥物的有效成分，常作為中藥方劑的質控指標[39]。綠原酸的穩定性受酸、堿、溫度等的影響較大，易發生水解[40-41]。羅奇志等[42]發現在不同pH（4.18、5.00、6.85、9.18）、時間（1.5、3 h）條件下綠原酸的穩定性不同，水解產物存在差異（例如，在1.5 h，pH 9.18時綠原酸發生劇烈水解產生多種產物，pH 6.85時較穩定）。

4　小分子天然產物水解產物的制備

一些小分子天然產物的水解產物具有較強的生理活性，近年來，通過對小分子天然產物進行水解來制備其水解產物，以更好地利用其生物活性。

白藜蘆醇苷在虎杖中含量為1.4 %～3.6 %，其具有抗病毒、抗氧化、抗腫瘤、保護肝細胞等作用[43-44]，白藜蘆醇比白藜蘆醇苷具有更高的生物活性，但含量僅為0.29 %～0.78 %。為提高虎杖中白藜蘆醇得率，劉新榮等[45]通過正交試驗優化獲得虎杖白藜蘆醇苷水解條件為：溫度65℃，提取液為體積分數8 %HCl、75 %甲醇，反應5 h，在此條件下白藜蘆醇產率可達2.06 %。

生物體內積雪草酸、羥基積雪草酸等苷元的生物利用度較其相應的三萜皂苷類物質積雪草苷和羥基積雪草苷要高；其在抗氧化、抗癌、治療腦缺血等方面具有一定的作用[46-47]；且以積雪草酸、羥基積雪草酸等苷元出發可合成藥理作用更好的苷元衍生物[48]。研究表明積雪草中皂苷含量一般為1.8 %～5 %，高于積雪草酸和羥基積雪草酸等皂苷元，含量比約為2.5∶1。為更好利用積雪草資源，賈廣韜[49]研究了積雪草苷和羥基積雪草苷水解產生積雪草酸和羥基積雪草酸的條件，發現強酸強堿水解效果明顯好于弱酸弱堿，建議實際操作水解條件為0.1 mol/L氫氧化鈉溶液、80℃、水解時間120 min，水解過程均符合一級反應，為制備積雪草酸和羥基積雪草酸提供了方法。

黃芪甲苷為黃芪皂苷的主要成分[50]，具有強心護心、保護神經系統、降血壓、鎮痛鎮靜等作用[51]。然而黃芪甲苷在黃芪藥材中的含量很低，提取分離較困難。張金紅等[52]利用皂化反應原理，對黃芪藥材乙醇提取物進行堿水解，將其中的環黃芪醇皂苷轉化為黃芪甲苷，結果表明，在優選的最佳條件（NaOH濃度0.100 mol/L，室溫靜置水解2 h，料液比為1∶12（g/mL）下，所得堿水解產物中黃芪甲苷含量約是水解前的16.4倍，大大提高了其收率。

羥基酪醇具有抗氧化、抗炎、抗癌、保護心血管系統等多種生物活性[53-54]，被認為是最具清除自由基能力的天然抗氧化劑之一。羥基酪醇在自然界中含量較低，一般由橄欖苦苷經鹽酸或β-葡萄糖苷酶水解制得。謝普軍等[55]報道油橄欖葉橄欖苦苷粗制品在堿水解條件為溫度90℃、NaOH濃度0.2 mol/L、水解時間45 min、料液比1∶15（g/mL）時，制備羥基酪醇的效率（收率17.11 %）高于酸水解（收率8.21 %）。

京尼平苷酸具有降血壓、抗腫瘤、促進膠原蛋白合成、抗衰老和抗炎癥等作用[56-57]，自然界含量很少。謝鍵泓等[58]建立了NaOH水解梔子苷制備京尼平苷酸的方法，將梔子苷經1.0 mol/L氫氧化鈉溶液于70℃堿水解180 min，HPLC監測使其水解完全，然后選擇H103大孔吸附樹脂以動態柱層析法分離純化京尼平苷酸，收集30 %乙醇洗脫液真空干燥得到純度96.1 %的京尼平苷酸，此法步驟少、收率高，為大量制備京尼平苷酸的一條新途徑。

小檗科植物淫羊藿具有增加冠脈血流量、心腦血管血流量，促進抗體生成、DNA合成，增強免疫、抗衰老、抗腫瘤，促進造血功能及骨代謝多種生理活性[59-61]。淫羊藿中游離型苷元占淫羊藿中黃酮的含量（約5 %）遠低于結合型糖苷（約95 %），然而游離型苷元的活性遠高于結合型糖苷。因此，祝江業等[62]通過單因素和正交試驗研究，得到了從淫羊藿苷有效制備淫羊藿苷元且不破壞其結構的混酸水解法：溫度90℃、80 %冰醋酸+5 mol/L硫酸混合酸溶液、水解72 h，在此條件下水解率可達到80 %。

5　展望

小分子天然產物安全性高，其在抗氧化、抗癌、免疫等方面已顯示出很大的優勢。對小分子天然產物進行水解，研究其水解動力學及水解產物，可以明確其生物活性的物質基礎、構效關系，制備新型苷元，提供新藥或藥物的先導化合物，還可為化學合成和結構修飾提供依據，這對醫藥、食品及飼料的研究開發起著重要作用。小分子天然產物種類繁多，水解產物常常比較復雜，但隨著基礎科學和高新技術的發展，高新檢測技術及分析軟件的日益普及，為小分子天然產物水解動力學及水解產物的定性及制備提供了可能。然而對小分子天然產物及其水解產物活性之間關系的研究仍有欠缺，因此對小分子天然產物體外水解的研究還須結合其他學科的知識進行深入探究。

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Review：Acid/Alkali Hydrolysis of Small Molecular Natural Products

CHEN Xue-yang1，2，3，ZHOU Qian1，2，CHEN Ming4，FU Gui-ming1，2，5，HUANG Jing-yan1，2，LI Hui-xiao1，2，ZOU Bin1，2，WAN Yin1，2，*
（1. State Key Laboratory of Food Science and Technology，Nanchang University，Nanchang 330047，Jiangxi，China；2. Food Science College of Nanchang University，Nanchang 330047，Jiangxi，China；3. Nanyang Vocational College of Agriculture，Nanyang 473000，Henan，China；4. The First Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330047，Jiangxi，China；5. Sino-German Food Engineering Center of Nanchang University，Nanchang 330047，Jiangxi，China）

Abstract：Natural resources are extremely abundant in China. Small-molecule natural products are widely used in fields such as medicine and food because of their physiological activities. By summarizing the application of in vitro acid/alkali hydrolysis methods in the preparation of highly active aglycone，the quantitative and qualitative analysis of small-molecule natural products，and the research status of hydrolysis kinetics，it provided theoretical basis for the further research of more small-molecule substances.

Key words：natural products；small-molecule；acid/alkali hydrolysis；research status

收稿日期：2015-02-04

*通信作者

作者簡介：陳雪洋（1991—），女（漢），在讀碩士，研究方向：營養與功能食品。

基金項目：國家自然科學基金項目（31160316）

DOI：10.3969/j.issn.1005-6521.2016.08.045