甲潑尼龍沖擊聯合曲安奈德球后注射治療甲狀腺相關眼病的臨床效果

朱紅云 張福仙 馬蓉 崔濤 何慧梅 鞠海兵

[摘要] 目的 探討甲潑尼龍沖擊聯合曲安奈德球后注射治療甲狀腺相關眼病的臨床效果。 方法 選取2010年1月～2013年12月本院的38例中重度甲狀腺相關眼病患者作為研究對象，給予甲潑尼龍500 mg靜脈滴注，隔日1次，連續3次聯合1次曲安奈德球后注射作為1個療程，每月1個療程，連續3個療程后評價眼部自覺癥狀、體征、臨床活動性評分（CAS）、軟組織炎癥（NOSPECS）評分和不良反應發生率。 結果 甲潑尼龍沖擊聯合曲安奈德球后注射3個療程后眼部畏光、流淚、眼脹、眼痛、復視等癥狀明顯改善或消除。治療10 d后、3個月后的CAS評分和NOSPECS評分顯著低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）。治療3個月后的突眼度、眼裂寬度顯著小于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 甲潑尼龍沖擊聯合曲安奈德球后注射治療甲狀腺相關眼病療效確切，安全可靠，不良反應輕。

[關鍵詞] 甲潑尼龍；曲安奈德；球后注射；甲狀腺相關眼病

[中圖分類號] R581.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）02（b）-0152-03

Clinical effect of methylprednisolone combined with triamcinolone acetonide retrobulbar injection in the treatment of thyroid-associated ophthalmopathy

ZHU Hong-yun1 ZHANG Fu-xian2 MA Rong2 CUI Tao2 HE Hui-mei2 JU Hai-bing2▲

1.Clinical College，Chengdu Military Area Command Kunming General Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650032，China；2.Department of Endocrinology，Chengdu Military Area Command Kunming General Hospital，Kunming 650032，China

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of methylprednisolone combined with triamcinolone acetonide retrobulbar injection in the treatment of thyroid-associated ophthalmopathy. Methods 38 cases of moderate-severe thyroid-associated ophthalmopathy from January 2010 to December 2013 in our hospital were selected as the research group，all patients were given intravenous methylprednisolone 500 mg，once every other day，and sustained 3 times combined with 1 time of triamcinolone acetonide retrobulbar injection as 1 course.One month for one course.After sustained 3 courses，eye symptoms，signs，clinical activity score （CAS），NOSPECS score and the incidence rate of adverse effect was evaluated respectively. Results After using methylprednisolone combined with triamcinolone acetonide retrobulbar injection for 3 courses，the symptoms liked photophobia eye，lacrimation，eye distension，ophthalmalgia and diplopia obvious improved and eliminated.The CAS score and the NOSPECS score after treatment for 10 days and 3 months was lower than that before treatment，with significant difference （P<0.05）.The degree of exophthalmos，eye fissure width after treatment for 3 months was less than that before treatment，with significant difference （P<0.05）. Conclusion Methylprednisolone combined with triamcinolone acetonide retrobulbar injection in the treatment of thyroid-associated ophthalmopathy has exact effect，safe and with little adverse effect.

[Key words] Methylprednisolone；Triamcinolone acetonide；Retrobulbar injection；Thyroid-associated ophthalmopathy

甲狀腺相關性眼病（thyroid associated ophthalmopathy，TAO）是一種常見的眼眶病，也是甲狀腺疾病患者最常見的一種甲狀腺腺外表現，又稱Graves眼病、惡性突眼、浸潤性突眼、甲亢突眼、內分泌突眼等，屬于器官特異性自身免疫性疾病[1]，可引起眼部干澀不適、眶周腫脹、眼瞼退縮、上瞼遲落、眼球突出、眼外肌功能障礙、復視和視力下降等多種臨床表現[2-3]。在國內外成人組眼眶疾病中，TAO約占20%，Graves病患者中25%～50%伴有TAO，因而TAO成為主要致盲原因之一[4-5]。采用免疫抑制劑治療TAO是內科治療的主要手段，糖皮質激素是臨床上常用的免疫抑制劑，主要抑制炎癥反應和免疫反應，是目前中重度活動期TAO治療的首選制劑，應用糖皮質激素治療TAO的途徑有局部球后注射、靜脈用藥和口服用藥[6]。本研究旨在探討短效激素沖擊聯合長效激素球后注射治療中重度甲狀腺相關眼病的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月～2013年12月本院內分泌科住院治療的、自愿參加本研究的38例中重度TAO患者作為研究對象，其中男20例，女18例；平均年齡（40.9±11.4）歲；突眼病程（8.2±4.4）個月。TAO嚴重程度參照歐洲GO專家組（EUGOGO）對TAO分級的建議[7]，其中眼瞼退縮≥2 mm、眼球突出度≥3 mm、中或重度眶內軟組織受累、間斷或持續復視、輕度角膜外露為中重度TAO。本研究所有研究對象均排除青光眼、球后腫瘤、炎性假瘤及眼部組織感染等疾病，未合并其他自身免疫系統疾病，無急性感染、手術外傷、應激、懷孕、高血壓、糖尿病，無精神疾病史，參與研究的TAO患者在隨訪期間均定期復查甲狀腺功能，以使甲狀腺功能保持正常。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

38例患者在抗甲狀腺藥物治療的同時給予激素沖擊治療，甲潑尼龍（輝瑞制藥有限公司，注冊證號：H20130303）500 mg靜脈滴注，隔日1次，連用3次。沖擊治療3次后給予曲安奈德注射液（昆明積大制藥股份有限公司，國藥準字 H53021604）40 mg行患側眼球后注射。1個月后重復上述治療，連續治療3個月。

1.3 觀察指標

治療前及治療后10 d、3個月由同一名眼科醫生對眼病進行臨床活動性評分（clinical activity score，CAS）[8]，檢查眼球突出度、眼裂寬度。CAS評分根據炎癥的典型癥狀體征（眼瞼紅腫，結膜充血水腫，淚阜充血水腫，眼球轉動痛和眼眶自發痛，視功能損害，眼球運動受限）分為0～10分，CAS≥4分即提示病變處于活動期[9-10]。軟組織炎癥評分按NOSPECS評分[11]，根據程度不同計0、1、2、3分。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，相關性分析采用Pearson相關分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 自覺癥狀改善情況

治療3個月后，患者畏光、流淚、眼脹、眼痛、復視等癥狀明顯改善或消除。

2.2 治療前后各相關指標的比較

治療10 d后、3個月后的CAS評分和軟組織炎癥評分顯著低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）。治療3個月后的突眼度、眼裂寬度顯著小于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

表1 治療前后各相關指標的比較（x±s）

與治療前比較，*P<0.05，#P<0.01

2.3 并發癥發生情況

治療期間，所有患者均未出現血糖升高、血壓升高、胃出血、低血鉀、球后出血、眼壓升高、復視、斜視、眼球突出或視力下降等并發癥。

3 討論

TAO的發病機制尚不十分明確，可能是由于眼外肌膜與甲狀腺交叉抗原表達，導致眶內活性T細胞浸潤，這些T細胞釋放各種細胞因子，刺激成纖維細胞分泌氨基葡聚糖（GAG），而大量親水性GAG堆積，可導致眶周水腫、突眼等一系列癥狀。其早期組織學變化為大量淋巴細胞浸潤，GAG沉積和水腫，晚期則表現為眼球后組織纖維化[12]。TAO的臨床療效國內外報道不一，免疫抑制劑治療TAO是內科治療的主要手段，糖皮質激素是臨床上常用的免疫抑制劑，主要抑制炎癥反應和免疫反應，包括干擾T淋巴細胞和B淋巴細胞的功能，阻止中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞在炎癥部位的聚集，抑制免疫，保護細胞，阻斷細胞因子、自由基等物質的釋放，減少眶內成纖維細胞生成和釋放GAG。也有研究顯示，TAO臨床活動性評分和嚴重程度與促甲狀腺激素（TSH）受體抗體水平密切相關[13]。以往研究顯示[14]，糖皮質激素治療后，甲狀腺功能亢進突眼患者TSH受體抗體水平明顯下降，眼病的活動度和嚴重度逐漸緩解。本研究結果顯示，甲潑尼龍沖擊治療能迅速改善TAO患者的CAS評分和軟組織炎癥癥狀，治療10 d后效果明顯，但對突眼和眼裂寬度無明顯效果。連續3個月的治療后，CAS評分和軟組織炎癥進一步改善，突眼和眼裂寬度也得到改善。曲安奈德是一種長效糖皮質激素，局部注射后作用可維持2～3周，可直接作用于眶內炎癥部位，延長藥物的作用時間，有效抑制眶內脂肪組織、眼外直肌、上瞼提肌等的炎性細胞浸潤，從而減輕眼球突出度，改善瞼裂寬度、眼瞼退縮等眼瞼征。傳統的糖皮質激素治療TAO方法因其使用劑量大，治療時間較長，禁忌證多，不良反應多，不少患者難以耐受而中止治療，影響治療效果。張中宇等[15]比較了激素沖擊后口服強的松的全身激素治療組與單純眼周注射曲安奈德的局部激素治療組的療效，結果顯示，局部應用長效激素治療甲狀腺功能亢進眼病較全身激素療法更有效，不良反應更小。本研究采用短期短效激素沖擊聯合長效激素球后注射治療中重度甲狀腺相關眼病，既發揮了沖擊治療能較快改善炎癥的作用，又降低了長期全身應用糖皮質激素帶來的血壓升高、低血鉀、消化性潰瘍、醫源性皮質醇增多癥、繼發感染及繼發性糖尿病等不良反應發生率，不僅提高了療效，降低了不良反應，而且降低了眼球突出度及瞼裂寬度，改善了患者的自覺癥狀和面部容貌，進而顯著提高了患者的生活質量，增強了患者與社會接觸的信心（尤其是女性患者）。此外，此療法操作簡便，患者容易接受，值得臨床推廣應用。

[參考文獻]

[1] Wall JR，Lahooti H.Pathogenesis of thyroid eye disease-dose autoimmunity against the TSH receptor explain all cases？[J].Endokrynol Pol，2010，61（2）：222-227.

[2] Jankauskiene J，Imbrasiene D.Investigations of ocular changes，extraocular muscle thickness，and eye movements in Graves′ ophthalmopathy[J].Medicina（Kaunas），2006，42（6）：900-903.

[3] 中華醫學會內分泌學分會《中國甲狀腺疾病診治指南》編寫組.中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺功能亢進癥[J].中華內科雜志，2007，46（10）：876-882.

[4] Garrity JA，Bahn RS.Pathogenesis of graves ophthalmopathy：implications for prediction， prevention，and treatment[J].Am J Ophthalmol，2006，142（1）：147-153.

[5] Coloma-González I，Mengual-Verdú E，Domínguez-Escribano JR，et al.Somatostatin analogue treatment in Graves′ ophthalmopathy：a case report[J].Arch Soc Esp Oftalmol，2007，82（1）：51-54.

[6] Griepentrog GJ，Garrity JA.Update on the medical treatment of Graves′ ophthalmopathy[J].Int J Gen Med，2009，（2）：263-269.

[7] 汪曉晨，李宏武，李靜敏.甲狀腺相關眼病診斷流程及治療[J].國際眼科綜覽，2012，36（5）：341-345.

[8] 孫治華.Graves眼病的診治進展[J].國外醫學內科學分冊，2005，32（1）：21-25.

[9] 曹明明，童南偉.Graves眼病的診斷和治療[J].內科理論與實踐，2010，5（2）：177-179.

[10] Belzunce-Manterola A，Garcia-Gomez PJ，Casellas-Bravo M，et al.thyroid ophthalmopathy：clinical activity determination of thyroid ophthalmopathy as a prognostic factor of immunosuppressive treatment response[J].Arch Soc Esp Oftalmol，2005，80（12）：705-712.

[11] Eckdtein AK，Plicht M，Laxt H，et al.Clinical results of anti-inflammatory therapy in Graves ophtholmopathy and association with thyroidal autoantibodies[J].Clin Endocrinol，2004，614（3）：612-618.

[12] 劉福平.甲狀腺相關性眼病的病情評判與治療策略[J].中華臨床醫師雜志·電子版，2010，4（1）：4-7.

[13] Subekti I，Boedisantoso A，Moeloek ND，et al.Association of TSH receptor antibody，thyroid stimulating antibody，and thyroid blocking antibody with clinical activity score and degree of severity of Graves ophthalmopathy[J].Acta Med Indones，2012，44（2）：114-121.

[14] 鞠海兵，王光琳，胡燈明，等.糖皮質激素治療后TSH受體抗體水平與Graves眼病活動度的相關性[J].中華內分泌代謝雜志，2006，22（5）：432-433.

[15] 張中宇，何欣，王秀云，等.甲狀腺功能亢進性Graves眼病全身和局部激素治療效果分析[J].中國地方病學雜志，2012，31（5）：579-582.

（收稿日期：2015-12-04 本文編輯：祁海文）