Van Wyk—Grumbach綜合征臨床特點及發(fā)病機制分析

祝婕 于飛 蘇杭 方海寧

[摘要] 目的 總結Van Wyk-Grumbach綜合征的臨床特點，分析其可能的發(fā)病機制。 方法 回顧性分析本院2013年8月～2015年9月診斷的7例Van Wyk-Grumbach綜合征臨床資料，并進行相關文獻復習。 結果 7例患兒均有甲狀腺功能減退伴性早熟表現(xiàn)，臨床檢查結果各異，LH、FSH、PRL水平可不升高，GNRH刺激試驗可為陰性或陽性，多伴有骨齡落后、垂體增生、多毛、貧血、性腺增大，經補充甲狀腺激素治療后各項指標及癥狀可恢復。 結論 臨床診治過程中應提高對Van Wyk-Grumbach綜合征的認識，對于性早熟（女童乳房發(fā)育、陰道出血、男童睪丸增大）伴骨齡落后、生長減速、卵巢囊腫、巨大睪丸、垂體增生等患兒，應注意篩查甲狀腺功能。Van Wyk-Grumbach綜合征患兒伴發(fā)的性早熟多為非GNRH依耐性，給予甲狀腺激素可改善患兒的臨床癥狀，避免不必要的藥物及手術治療。

[關鍵詞] 原發(fā)性甲狀腺功能減退；性早熟；卵巢囊腫；睪丸增大；垂體增生

[中圖分類號] R581.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）02（b）-0044-04

Analysis of clinical feature and pathogenesis of Van Wyk-Grumbach syndrome

ZHU Jie YU Fei▲ SU Hang FANG Hai-ning

Pediatics Department of Endocrinology and Genetics Metabolism， Maternal and Child Health Care Hospital of Hubei Province，Wuhan 430070，China

[Abstract] Objective To summarize the clinical feature of Van Wyk-Grumbach syndrome and analyze the possible pathogenesis. Methods Clinical data of 7 Van Wyk-Grumbach syndrome of our hospital from August 2013 to September 2015 was retrospective analyzed.Related Documents review was conducted. Results All of patients had hypothyroidism with precocious puberty，and with different clinical examination results.The level of LH，F(xiàn)SH，PRL could not be increased.The GNRH stimulation test was negative or positive.Most of them have retardation of bone age，pituitary hyperplasia，polytrichia，anemia or gonad enlargement，but these indexes and symptoms could be recovered by treatment with thyroid hormone. Conclusion The cognition to Van Wyk-Grumbach syndrome should be improved in the process of clinical diagnosis and treatment.For the children with precocious puberty （girls breast development，vaginal bleeding，boys testicle enlargement） with retardation of bone age，growth decelerated，ovarian cyst，enlarged testicle or pituitary hyperplasia， etc.，thyroid function should be paid attention to screening. Precocious puberty of Van Wyk-Grumbach syndrome is not a real gonadotropin- independent in most of patients.Thyroid hormone treatment can ameliorate the clinical symptom of children，avoid unnecessary drugs and surgical treatment.

[Key words] Primary hypothyroidism；Precocious puberty；Ovarian cyst；Testicle enlargement；Pituitary hyperplasia

Van Wyk-Grumbach綜合征是繼發(fā)于原發(fā)性甲狀腺功能減退癥（primary hypothyroidism，PH）的一組綜合征，主要臨床表現(xiàn)為兒童長期原發(fā)性甲狀腺功能減退伴同性性早熟，女孩可表現(xiàn)為乳房發(fā)育、陰道流血、卵巢異常發(fā)育增大，出現(xiàn)卵巢囊腫；男孩可表現(xiàn)為巨睪丸；患兒陰毛、腋毛不發(fā)育，可繼發(fā)垂體瘤樣增生[1]。本病經甲狀腺激素替代治療后，臨床癥狀和實驗室指標均可得到明顯改善。部分患兒因被誤診為兒童垂體瘤、卵巢囊腫、特發(fā)性中樞性性早熟等，被給予手術或不恰當藥物治療。本文對7例Van Wyk-Grumbach綜合征患兒的臨床表現(xiàn)、實驗室、影像學檢查及治療等方面進行歸納總結，并結合文獻復習，旨在提高對該病的認識，對患者進行及時、正確的診斷和治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2013年8月～2015年9月的7例Van Wyk-Grumbach綜合征患兒作為研究對象，其中男患兒2例，女患兒5例，年齡5～13歲。診斷標準：原發(fā)性甲狀腺功能減退伴同性性早熟，經甲狀腺激素替代治療后，臨床癥狀和實驗室檢查指標均可得到明顯改善[1]。本研究獲得本院醫(yī)學倫理委員會批準以及所有參與兒童及其監(jiān)護人的知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

7例患兒入院后均行血常規(guī)、甲狀腺功能測定、促性腺激素釋放激素（GNRH）激發(fā)試驗、骨齡、垂體MRI+增強，女性患兒行子宮、卵巢彩超，男性患兒行睪丸彩超。GNRH刺激試驗方法：患兒晨起給予2.5 μg/kg戈那瑞林靜脈注射，最大劑量為100 μg。于注射前、注射后30、60、90 min分別抽取2 ml靜脈血，采用化學發(fā)光法測定血清卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）。回顧性分析7例Van Wyk-Grumbach綜合征的臨床資料，包括臨床表現(xiàn)、輔助檢查結果、治療及隨訪。

2 結果

2.1 臨床表現(xiàn)

7例患兒病程為2～7年，均有生長落后表現(xiàn)，6例骨齡明顯落后于實際年齡。5例女性患兒均有乳房早發(fā)育表現(xiàn)，其中早初潮3例、卵巢囊腫2例；2例男性患兒均有睪丸增大。部分患兒伴有貧血、體重增加、皮膚干燥、便秘、多毛等表現(xiàn)（表1）。

2.2 輔助檢查結果

7例患兒甲狀腺功能測定均提示甲狀腺功能減退，泌乳素（PRL）> 20 μg/L者5例，黃體生成素（LH）基礎值、FSH基礎值無明顯升高；GNRH激發(fā)試驗結果判斷[2]：LH峰>5.0 U/L、LH峰/FSH峰≥0.6考慮中樞性性發(fā)育啟動。7例Van Wyk-Grumbach綜合征患兒中，GNRH激發(fā)試驗提示中樞性性腺軸啟動2例、不完全性中樞性性早熟1例，其余4例為陰性。超聲檢查提示患兒均有性腺增大，5例女性患兒最大卵泡均>0.8 cm×0.8 cm，其中2例伴卵巢囊腫。5例患兒垂體高度≥8 mm，提示垂體增生可能（表2）。

2.3 治療及隨訪

7例Van Wyk-Grumbach綜合征患兒均給予左旋甲狀腺素片口服治療，治療后的各項指標及癥狀可恢復。例2、例7未再出現(xiàn)陰道出血；例5來月經3年，已轉為中樞性性發(fā)育，補充甲狀腺激素后經期無變化，其骨齡無明顯落后，考慮與中樞性性早熟至落后骨齡追趕有關。5例垂體增生患兒經6～12個月甲狀腺激素替代治療后復查垂體MRI，均恢復正常高度。

3 討論

中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）是指由于下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamie-pituitary-gonadal axis，HPGA）功能提前啟動而導致女孩8歲前、男孩9歲前出現(xiàn)內外生殖器官快速發(fā)育及第二性征呈現(xiàn)的一種常見兒科內分泌疾病，原發(fā)性甲狀腺功能減退是繼發(fā)性中樞性性早熟的原因之一[2]。在兒童或青少年原發(fā)性甲狀腺功能減退患者中，常見的臨床表現(xiàn)為生長落后和青春期延遲，性早熟是一個已知但罕見的合并癥。據(jù)已有報道，性早熟在嚴重甲狀腺功能減退（TSH≥100 mIU/L）兒童中的發(fā)生率為24%[3]。1905年Kendle首次對原發(fā)性甲狀腺功能減退合并性早熟進行描述，1960年Van Wyk和Grumbach將其命名為“Van Wyk and Grumbach syndrome”，其臨床特點為青少年原發(fā)性甲狀腺功能減退合并性早熟，在甲狀腺激素替代治療后逆轉性早熟現(xiàn)象[4]。該綜合征主要表現(xiàn)包括陰道流血、乳房發(fā)育或溢乳、腋毛與陰毛闕如[5]。實驗室檢查顯示，TSH、E2、FSH、PRL升高、FT4下降、LH低、GNRH激發(fā)試驗陰性；影像學檢查示卵巢增大伴多發(fā)囊腫、青春期子宮、骨齡發(fā)育延遲、垂體增大。部分患者還可出現(xiàn)腫瘤標記物如甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）升高以及肝功能異常，在給予甲狀腺激素替代治療后各項指標恢復正常[6]。

原發(fā)性甲狀腺功能減退是繼發(fā)性中樞性性早熟的原因之一，其發(fā)病機制尚不明確。Van Wyk-Grumbach綜合征的發(fā)生機制與長期未經治療的甲狀腺功能減退有著密切關系，其可能機制如下：甲狀腺功能減退時，下丘腦分泌的促甲狀腺素釋放激素（TRH）增加，由于分泌促甲狀腺素（TSH）的細胞與分泌PRL、LH、FSH的細胞具有同源性，因此TRH不僅促進垂體分泌TSH增多，同時也促進PRL和LH、FSH分泌[7]，但本文7例患兒PRL輕度升高、LH、FSH基礎值無明顯升高。目前較為公認的另一理論為高水平TSH直接作用于FSH受體可能是性早熟的始動環(huán)節(jié)。有學者應用基因工程技術得到了純的TSH激素及FSH受體，通過TSH激素及FSH受體的相互作用證明了這一理論的合理性[8]。Ryan等[9]對8例原發(fā)甲狀腺功能減退合并性腺發(fā)育患者的FSH受體基因進行測序及序列分析，結果顯示并不存在變異，TSH、FSH、LH和人類絨毛促性腺激素的α亞單位在本質上一樣，與相同基因關聯(lián)，區(qū)別僅在于糖基化不同和β亞基特異性。高濃度的TSH可以直接刺激并激活FSH受體，繼而高度刺激性器官，女童表現(xiàn)為陰道流血、多發(fā)性卵巢囊腫，男童表現(xiàn)為睪丸增大。關于Van Wyk-Grumbach綜合征患兒GNRH激發(fā)試驗的結果鮮有報道，本文GNRH激發(fā)試驗提示Van Wyk-Grumbach綜合征中大部分患兒（5/7）為非GNRH依賴型，例4、例5的病程較長，考慮后期轉為中樞性性發(fā)育。由于腎上腺皮質激素并未升高，陰毛、腋毛通常闕如。本文7例患兒中，5例LH、FSH水平均無明顯升高，5例GNRH刺激試驗陰性，支持高水平TSH直接作用于FSH受體導致性早熟相關表現(xiàn)這一理論。對乳房發(fā)育、陰道流血等早熟表現(xiàn)病程尚短者，以甲狀腺素替代治療后，乳房可退縮至青春前期狀態(tài)，陰道流血停止，但當已轉化為真性性早熟時則需以GnRHa治療。

本文2例男性患兒均有巨大睪丸表現(xiàn)，其FSH水平均不高，考慮為高TSH與FSH受體相互作用致睪丸增大。有學者通過組織病檢證實巨大睪丸是曲細精管增生而不是由間質細胞數(shù)目增加所致[10]。睪丸中曲細精管中的支持細胞常受FSH調控，而產生雄激素的間質細胞受LH調控，這也可以解釋有巨大睪丸但血LH、T不高，無腋毛、陰毛出現(xiàn)等現(xiàn)象[11]。原發(fā)性甲狀腺功能減退是垂體增生的常見原因之一，25%～81%的原發(fā)甲狀腺功能減退患者出現(xiàn)垂體體積增大[12]。當TSH≥50 IU/ml時，90%的甲低患者出現(xiàn)垂體增生，并且垂體的大小與TSH值具有相關性[13-14]。本文7例Van Wyk-Grumbach綜合征患兒中，5例出現(xiàn)垂體增大，6～12個月甲狀腺激素替代治療后復查垂體MRI均恢復正常高度，其機制為原發(fā)性甲狀腺功能減退患者血中甲狀腺素減少，對下丘腦垂體正常的負反饋作用減弱，導致下丘腦促甲狀腺激素釋放激素的過度分泌，刺激垂體TSH細胞增生，進而出現(xiàn)TSH分泌增加，同時垂體明顯增大[15]，給予甲狀腺激素補充治療后垂體可恢復正常大小。

綜上所述，在今后的臨床診治過程中應提高對Van Wyk-Grumbach綜合征的認識，對性早熟（女童乳房發(fā)育、陰道出血、男童睪丸增大）伴生長減速、骨齡落后、卵巢囊腫/巨大睪丸、垂體增生等患兒，應注意篩查甲狀腺功能，詳細了解患兒病史，同時結合臨床癥狀及內分泌檢查結果綜合考慮。Van Wyk-Grumbach綜合征最后確診有賴于甲狀腺激素替代治療的效果，如治療后患兒臨床癥狀改善，垂體增生、卵巢囊腫縮小，則可明確診斷，避免了不必要的藥物或手術治療。

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（收稿日期：2015-11-05 本文編輯：祁海文）