非選擇性β受體阻滯劑在肝硬化伴難治性腹水治療中的應用研究進展

劉雪芹，周賢

(西南醫科大學附屬醫院，四川瀘州646000)

?

非選擇性β受體阻滯劑在肝硬化伴難治性腹水治療中的應用研究進展

劉雪芹，周賢

(西南醫科大學附屬醫院，四川瀘州646000)

難治性腹水是終末期肝硬化的臨床表現，治療難度較大。非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)因其有明確的降低門靜脈壓力梯度作用，廣泛應用于肝硬化的治療，療效確切。對于合并難治性腹水的肝硬化患者是否應用NSBB，學界尚未達成共識。部分學者認為NSBB可加重此類患者的血流動力學紊亂，增加病死率。也有學者發現NSBB治療晚期肝硬化伴難治性腹水安全且有效，在更多可靠證據出現之前，尚不能將肝硬化伴難治性腹水作為NSBB的禁忌證。NSBB的具體治療指征、相關禁忌證、治療時間窗、具體應用劑量等問題仍需進一步探索。

非選擇性β受體阻滯劑；肝硬化；腹水；門靜脈高壓

肝纖維化及再生結節形成壓迫肝竇及肝靜脈、血管活性物質水平異常形成血流高動力循環狀態、竇周細胞收縮舒張功能不平衡是肝硬化門靜脈高壓形成的三大重要事件[1]。難治性腹水是指經限鈉和利尿劑治療反復無效的腹水，或經大量放腹水之后利尿劑未能阻止復發，4周內腹水快速回聚者。難治性腹水是終末期肝硬化的臨床表現，治療難度較大，病死率高。目前難治性腹水的治療主要依靠腹腔穿刺放腹水聯合白蛋白輸注、血管收縮藥、TIPS、肝移植等一系列方法[2]。非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)因其廉價、有效、安全等優點廣泛應用于肝硬化的治療。NSBB可作用于心血管系統的β1受體和β2受體，作用于前者可導致心率降低、心肌收縮力下降、心輸出量減少，從而降低門靜脈血流量；作用于后者，可使內臟血管床中與β2受體相拮抗的α受體相對興奮，導致腸系膜等內臟血管收縮，降低門靜脈血流量。NSBB能通過減少內臟血流、減輕腸道黏膜充血水腫，抑制腸道菌群生長，減少腸道菌群移位，進而減少腸源性內毒血癥的發生。此外，NSBB還可降低門-體側支循環阻力，減少門靜脈向體循環的分流量，阻止門-體分流發展為曲張靜脈破裂出血[3]，進而達到防止曲張靜脈形成、阻止小曲張靜脈發展、預防曲張靜脈出血的效果。近年來有文獻指出，NSBB用于晚期肝硬化合并難治性腹水患者可能會導致患者死亡率增高。對于合并難治性腹水的肝硬化患者是否應用NSBB，學界尚未達成共識。現就NSBB治療肝硬化伴難治性腹水的有效性和安全性研究進展作一綜述。

1　 NSBB治療晚期肝硬化伴難治性腹水的有效性

目前NSBB已廣泛應用于肝硬化靜脈曲張破裂出血的一級預防和二級預防，許多臨床證據支持晚期肝硬化伴難治性腹水的患者使用NSBB治療。Leithead等[4]進行的一項單中心回顧性研究納入了322例終末期肝硬化伴難治性腹水、等待肝移植的患者，結果顯示NSBB組的中位生存時間為150 d，而非NSBB組僅為54 d，對伴有難治性腹水的患者進行亞組分析結果顯示NSBB的使用是減少等待移植期死亡率的獨立因素，因此認為使用NSBB對于終末期肝病伴腹水的患者是有益的。一項包含3個隨機對照研究、1 198例病例的綜合分析[5]證實了上述觀點，并發現有29%服用NSBB的患者停用NSBB后導致住院時間延長、曲張靜脈出血率和感染率增加、病死率增高。Robins等[6]進行的一項回顧性研究選取了114例常規腹水穿刺放液的難治性腹水患者，其中35例使用普萘洛爾(平均劑量48.9 mg/d)，其余78例未使用普萘洛爾，結果顯示兩組中位生存期無統計學差異，且普萘洛爾組的曲張靜脈形成率及出血率較非普萘洛爾組有明顯差異，因此認為肝硬化晚期伴難治性腹水患者在每日劑量40～80 mg的情況下使用NSBB是有效的，但更高劑量可能有害。Kondo等[7]報道了5例肝硬化肝癌患者接受肝癌切除術后出現難治性腹水，在使用普萘洛爾后血漿腎素活性及醛固酮濃度明顯下降，所有患者腹水消退。還有有學者認為即使是比失代償期肝硬化伴難治性腹水更為嚴重的肝功能狀態下使用NSBB也是有益的。Mookerjee等[8]進行的一項前瞻性研究納入了349例慢加急性肝衰竭患者，結果表明使用NSBB可以讓ACLF患者受益，并認為對慢性肝硬化基礎上發生急性肝衰竭的患者，使用NSBB是安全的。隱性感染和顯性感染均為誘發ACLF的因素，除改變血流動力學作用外，NSBB還能改善胃、十二指腸細胞通透性，增加腸道蠕動，減少細菌移位[9]。基于上述觀點，許多學者認為對于晚期肝硬化伴難治性腹水的患者，使用NSBB是有益的，NSBB與套扎內鏡用于預防靜脈曲張破裂出血的同時，內鏡下治療對門脈高壓性胃病幾乎沒有作用，而NSBB的使用卻能降低門脈高壓性胃病患者的出血風險。與內鏡下治療、TIPS等預防靜脈曲張的治療措施相比，NSBB具有不良反應較少、安全性高、經濟實惠、口服方便、耐受性好等優點。

2　NSBB治療晚期肝硬化伴難治性腹水的安全性

有學者進行的一項臨床研究結果顯示，NSBB對伴有難治性腹水的肝硬化患者是不利的，這一論點引起了學術界的激烈討論。Serste等[10]指出NSBB治療晚期肝硬化伴難治性腹水會降低患者生存率，晚期肝硬化伴難治性腹水應作為NSBB的禁忌證。該研究選取了150例晚期肝硬化伴難治性腹水的患者，并將其分為觀察組和對照組，所有患者常規接受定期腹腔穿刺放腹水聯合白蛋白輸注，而觀察組同時使用普萘洛爾，隨訪8個月，觀察組中位生存期為5個月、對照組中位生存期為20個月。進一步分析后發現，死亡的獨立預測因素分別是肝癌、CHILD-C級肝功能、難治性腹水的病因、普萘洛爾的使用，因此提出NSBB的使用與肝硬化頑固性腹水患者預后不良相關。此外，Serste等[11]進一步的交叉試驗研究發現，晚期肝硬化伴難治性腹水的患者，接受腹腔穿刺放腹水聯合白蛋白輸注后使用NSBB可能會誘發穿刺腹水相關性循環功能障礙(PICD)[12]。研究指出10例晚期肝硬化伴難治性腹水的患者服用NSBB、進行腹腔穿刺放腹水聯合白蛋白輸注后，有8例發生PICD，出現平均動脈壓明顯下降，而在停用NSBB后僅有1例發生PICD，因此認為使用NSBB與PICD的發生有關。分析其機制：肝硬化失代償晚期出現頑固性腹水時有效血容量減少、腎灌注不足，主要依靠腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAS)、交感神經的過度興奮維持內臟循環血量，而NSBB具有反向調節RAS的作用，可能導致頑固性腹水患者血流動力學進一步紊亂，這種血流動力學紊亂的情況在平均血脈壓較低的患者更為明顯。但上述研究存在也存在一些局限性：研究屬于小樣本臨床試驗，樣本數僅有10例，仍需進行大樣本、多中心的隨機對照研究予以驗證。

對上述研究結果，有學者[13～15]對Sersté等的研究結果提出以下幾點質疑：①隨機對照試驗是評估特定藥物影響的最佳方式，而該項研究雖屬于前瞻性研究，但不屬于隨機對照試驗，并未校正混雜因素，組間不均衡，使用NSBB的觀察組病情較對照組更為嚴重，存在明顯選擇性偏倚；②該研究2/3的患者死于肝細胞癌和感染，NSBB可引起肝硬化伴自發性腹膜炎患者病死率增加這一觀點已被證實，但肝細胞癌與NSBB之間的關系尚且無法確定，而大多數死亡患者并非死于NSBB引發的常見不良反應(心血管系統或呼吸系統衰竭)；③該研究的患者入選不連續，盡管半數以上患者肝功能分級為CHILD C級，但無靜脈曲張，且NSBB組有更多的高膽紅素、低蛋白、低血鈉、Child-Pugh C級肝硬化患者，很難說明在這些血流動力學異常和肝功能損害的累積效應下NSBB與高病死率之間的關系；④該研究中NSBB組88.3%的患者普萘洛爾使用劑量超過40 mg，高劑量的NSBB使用也可能與病死率增加有關；⑤該文獻并未介紹乙型肝炎患者的抗病毒治療、酒精性肝硬化患者戒酒、經TIPS治療等相關情況，上述措施也可能影響患者的生存率。

Mandorfer等[16]進行的一項納入607例肝硬化患者的回顧性研究結果顯示，NSBB組較非NSBB組相比，收縮壓<100 mmHg的發生率高20%，平均動脈壓<82 mmHg的發生率高40%，肝腎綜合征和急性腎損傷的發生率分別增加13%和12%，住院天數也明顯增加，因此認為失代償期肝硬化伴自發性腹膜炎的患者使用NSBB后增加了血流動力學相關損害發生率，且隨著住院時間延長，肝腎綜合征和急性腎功能損害的發生風險增高，患者存活率降低。

NSBB還具有降低心輸出量和負性肌力作用，這可能會加重晚期肝硬化患者常見的“肝硬化性心肌病”，這類疾病主要表現為早期心臟舒張功能不全、應激狀態下心肌收縮力降低、電生理異常(如QT時間延長)，已被證明與肝硬化晚期不良并發癥如肝腎綜合征及患者病死率升高有關[17～19]。NSBB的使用可能會進一步加重心臟功能損害，這可能是晚期肝硬化患者使用NSBB后病死率升高的原因之一。Krag等[20]提出了“窗口學說”，認為NSBB治療肝硬化存在窗口期，只有在肝硬化失代償期伴中、重度靜脈曲張時使用可以獲益，而早期代償期或晚期失代償期伴難治性腹水時應用NSBB弊大于利[21,22]。分析原因在于不同時期肝硬化的病理機制不同，早中期肝硬化主要機制為門脈高壓和內臟及全身血管擴張，形成靜脈曲張和腹水，而NSBB特有的興奮β1受體、抑制β2受體作用可降低門脈壓力，減少腹水，減輕靜脈曲張程度，降低出血風險。

此外，NSBB可抑制腸道菌群生長，減少菌群易位，也可使肝硬化患者發生自發性腹膜炎、消化道大出血的風險降低；晚期肝硬化循環紊亂更為明顯，以頑固性腹水為特征，此時期主要依靠增加心輸出量維持內臟血流灌注，而NSBB的使用將打破這一平衡，造成循環衰竭、急性腎衰竭、肝腎綜合征，反而增加病死率，縮短生存時間。據此，有學者提出，NSBB應用于肝硬化伴難治性腹水或血流動力學不穩定患者弊大于利，此類患者應禁用。

綜上所述，NSBB被證實可降低門脈壓力，是預防肝硬化食管胃底靜脈曲張首次出血和再次出血的首選措施。有多項證據表明即使在終末期肝硬化患者及伴難治性腹水患者中使用NSBB可以獲益，但也有多個研究認為NSBB應用于肝硬化伴難治性腹水可增加患者病死率，但目前缺乏大規模的臨床試驗及多中心、高質量的隨機對照研究，因此這一難題尚無統一定論。故在更高質量、高可信度的RCT結果出現之前，對于晚期肝硬化伴難治性腹水患者是否該應用NSBB及應用劑量，臨床醫生都應該慎重考慮，NSBB的具體治療指征、相關禁忌證、治療時間窗、具體應用劑量等問題仍需進一步探索。

[1] Ge PS, Runyon BA. The changing role of beta-blocker therapy in patients with cirrhosis[J]. J Hepatol, 2014,60(3):643-653.

[2] Sola E, Sole C, Gines P. Management of uninfected and infected ascites in cirrhosis[J]. Liver Int, 2016,36(Suppl 1):109-115.

[3] Abid S, Ali S, Baig MA, et al. Is it time to replace propranolol withcarvedilol for portal hypertension[J]. World J Gastrointest Endosc, 2015,7(5):532-539.

[4] Leithead JA, Rajoriya N, Tehami N,et al. Non-selective β-blockers are associated with improved survival in patients with ascites listed for liver transplantation[J]. Gut, 2015,64(7):1111-1119.

[5] Bossen L, Krag A, Vilstrup H, et al. Nonselective β-blockers do not affect mortality in cirrhosis patients with ascites: Post Hoc analysis of three randomized controlled trials with 1198 patients[J]. Hepatology, 2016,63(6):1968-1976.

[6] Robins A, Bowden A, Watson W, et al. Beta-blockers in cirrhosis patients with refractory ascites[J]. Hepatology, 2014,59(5):2054-2055.

[7] Kondo M, Nagano H, Sakon M, et al. The effect of beta-blocker on intractable ascites in cirrhotic patients undergoing hepatectomy for hepatocellular carcinoma[J]. Hepatogastroenterology, 2003,50(50):504-506.

[8] Mookerjee RP, Pavesi M, Thomsen KL, et al. Treatment with non-selective beta blockers is associated with reduced severity of systemic inflammation and improved survival of patients with acute-on-chronic liver failure[J]. J Hepatol, 2016,64(3):574-582.

[9] Reiberger T, Ferlitsch A, Payer BA, et al. Non-selective betablocker therapy decreases intestinal permeability and serum levels of LBP and IL-6 in patients with cirrhosis[J]. J Hepatol, 2013,58(5):911-921.

[10] Serste T, Melot C, Francoz C, et al. Deleterious effects of beta-blockers on survival in patients with cirrhosis and refractory ascites[J]. Hepatology, 2010,52(3):1017-1022.

[11] Serste T, Francoz C, Durand F, et al. Beta-blockers cause paracentesis-induced circulatory dysfunction in patients with cirrhosis and refractory ascites: a cross-over study[J]. J Hepatol, 2011,55(4):794-799.

[12] Lindsay AJ, Burton J, Ray CE Jr. Paracentesis-induced circulatory dysfunction:a primer for the interventional radiologist[J]. Semin Intervent Radiol, 2014,31(3):276-278.

[13] Wong F, Salerno F. Beta-blockers in cirrhosis: friend and foe[J]. Hepatology, 2010,52(3):811-813.

[14] Kurt M. Deleterious effects of beta-blockers on survival in patients with cirrhosis and refractory ascites[J]. Hepatology, 2011,53(4):1411-1412.

[15] Lo GH. Effects of beta-blockers on survival for patients with cirrhosis and refractory ascites[J]. Hepatology, 2011,53(3):1068-1069.

[16] Mandorfer M, Bota S, Schwabl P, et al. Nonselective β blockers increase risk for hepatorenal syndrome and death in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis[J]. Gastroenterology, 2014,146(7):1680-1690.

[17] Ruiz-del-Arbol L, Serradilla R. Cirrhotic cardiomyopathy[J]. World J Gastroenterol, 2015,21(41):11502-11521.

[18] Rabie RN, Cazzaniga M, Salerno F, et al. The use of E/A ratio as a predictor of outcome in cirrhotic patients treated with transjugular intrahepatic portosystemic shunt[J]. Am J Gastroenterol, 2009,104(10):2458-2466.

[19] Krag A, Bendtsen F, Henriksen JH, et al. Low cardiac output predicts development of hepatorenal syndrome and survival in patients with cirrhosis and ascites[J]. Gut, 2010,59(1):105-110.

[20] Krag A, Wiest R, Albillos A, et al. The window hypothesis: haemodynamic and non-haemodynamic effects of β-blockers improve survival of patients with cirrhosis during a window in the disease[J]. Gut, 2012,61(7):967-969.

[21] Ge PS, Runyon BA. When should the β-blocker window in cirrhosis close[J]. Gastroenterology, 2014,146(7):1597-1599.

[22] Qi XS, Bao YX, Bai M, et al. Nonselective beta-blockers in cirrhotic patients with no or small varices: A meta-analysis[J]. World J Gastroenterol, 2015,21(10):3100-3108.

周賢(E-mail: 853023378@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.31.038

R575.2

A

1002-266X(2016)31-0112-03

2016-03-03)