慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴(kuò)張的發(fā)病機(jī)制、診斷與治療研究進(jìn)展

胡旭，靳開宇，范賢明

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川瀘州646000)

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慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴(kuò)張的發(fā)病機(jī)制、診斷與治療研究進(jìn)展

胡旭，靳開宇，范賢明

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川瀘州646000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)和支氣管擴(kuò)張是兩種不同的疾病，可單獨(dú)出現(xiàn)，也可同時(shí)存在。COPD合并支氣管擴(kuò)張被認(rèn)為是COPD的一種特殊類型，其發(fā)病涉及到COPD和支氣管擴(kuò)張相同的危險(xiǎn)因素及病理生理過程，另外細(xì)菌定植、感染和肺間質(zhì)纖維化也在其發(fā)病中發(fā)揮重要作用。COPD合并支氣管擴(kuò)張患者急性加重次數(shù)更頻繁、細(xì)菌感染更復(fù)雜、肺功能受損更重，預(yù)后較單純COPD患者差。高分辨率CT(HRCT)檢查可早期發(fā)現(xiàn)COPD合并支氣管擴(kuò)張。對(duì)于COPD合并支氣管擴(kuò)張，可在針對(duì)支氣管擴(kuò)張的基礎(chǔ)上增加常規(guī)COPD治療，可能需要更為積極和更長(zhǎng)療程的抗生素治療。

慢性阻塞性肺疾病；支氣管擴(kuò)張；高分辨率電子計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)；肺間質(zhì)纖維化；呼吸道定植菌

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系統(tǒng)疾病中的常見病和多發(fā)病，其發(fā)病率和病死率正逐年上升[1，2]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，給家庭及社會(huì)造成極大負(fù)擔(dān)[3～5]。1819年，Laennec首次提出了支氣管擴(kuò)張癥的概念。隨著高分辨率CT(HRCT)的廣泛普及，支氣管擴(kuò)張的診斷率大幅提高，許多中重度COPD患者被檢出合并支氣管擴(kuò)張[6～8]。過去研究認(rèn)為COPD與支氣管擴(kuò)張是相互獨(dú)立、不能共存的兩種疾病，且國內(nèi)外指南對(duì)COPD的診斷均要求排除支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘等其他肺部疾病。但COPD與支氣管擴(kuò)張?jiān)诓±砩砗团R床表現(xiàn)方面有明顯的共同點(diǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道COPD合并支氣管擴(kuò)張的患者氣流受限程度和炎癥水平呈現(xiàn)一定的特異性，提示COPD合并支氣管擴(kuò)張可能是COPD的一種特殊類型[9]。在2014年全球慢性阻塞性肺疾病指南(GOLD)中，支氣管擴(kuò)張首次被列為COPD新的合并癥[10]，提出把COPD合并支氣管擴(kuò)張作為一種獨(dú)特的表型對(duì)待，并指出其預(yù)后較差，這與潛在的病原微生物慢性感染或細(xì)菌定植及頻繁急性加重相關(guān)。現(xiàn)就COPD合并支氣管擴(kuò)張的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及診斷、治療及預(yù)后等進(jìn)行綜述。

1　COPD合并支氣管擴(kuò)張的發(fā)病機(jī)制

目前尚無相關(guān)研究對(duì)COPD合并支氣管擴(kuò)張的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)描述。COPD是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，其氣流受限多呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺組織的慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。Tuder等[11]把COPD的發(fā)病機(jī)制分成起始、發(fā)展和鞏固三個(gè)不同的階段。機(jī)體吸入有毒顆粒和氣體(主要是煙草煙霧)后激活NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，啟動(dòng)炎癥靶基因轉(zhuǎn)錄，誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)或促使細(xì)胞凋亡。支氣管擴(kuò)張是一種阻塞性通氣障礙性病變,慢性全身炎癥和定植細(xì)菌相互作用后，可出現(xiàn)獨(dú)特的臨床表現(xiàn)，如慢性咳嗽、大量濃痰或咳血及嚴(yán)重的氣道阻塞等。慢性細(xì)菌感染和炎癥反應(yīng)失調(diào)形成惡性循環(huán)，定植的細(xì)菌觸發(fā)氣道上皮炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)和各種酶的釋放，誘發(fā)支氣管壁和肺組織損傷，最終造成支氣管管腔結(jié)構(gòu)破壞。

COPD可引起肺間質(zhì)纖維化，纖維化過程緩慢而隱蔽。COPD肺組織炎癥遷延不愈加之免疫復(fù)合物沉積，導(dǎo)致肺組織失去正常結(jié)構(gòu)和功能，其病理發(fā)展趨勢(shì)就是肺間質(zhì)纖維化，亦是機(jī)體對(duì)慢性炎癥刺激的修復(fù)性反應(yīng)之一，其最終病理結(jié)果就是支氣管擴(kuò)張。支氣管擴(kuò)張的氣道阻塞、細(xì)菌定植或感染、管壁僵硬破壞與COPD的氣道重塑、氣道炎癥、痰液潴留、反復(fù)細(xì)菌感染等病理生理現(xiàn)象十分相似，重疊的病理機(jī)制可能是COPD合并支氣管擴(kuò)張的重要發(fā)病因素，亦是支氣管擴(kuò)張和COPD相互影響的病理基礎(chǔ)。研究[6]指出，有中重度以上氣流受限功能障礙的COPD患者支氣管擴(kuò)張的發(fā)病率增高，亦證明了COPD患者復(fù)雜、多樣的病理改變可能是其臨床異質(zhì)化的基礎(chǔ)，也表明支氣管擴(kuò)張是COPD的一個(gè)伴隨疾病。研究發(fā)現(xiàn)COPD合并支氣管擴(kuò)張的患者均有吸煙史，且患者常為老齡男性，而吸煙導(dǎo)致的慢性支氣管炎是支氣管擴(kuò)張的基本發(fā)病機(jī)制。

細(xì)菌定植或感染是COPD、支氣管擴(kuò)張共同的危險(xiǎn)因素，推測(cè)其可能在COPD合并支氣管擴(kuò)張的發(fā)病、病情進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。研究[12]表明，COPD合并支氣管擴(kuò)張的病原體以細(xì)菌最多見，主要有革蘭陰性桿菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和流感嗜血桿菌等。Blasi等[13]對(duì)多個(gè)國家住院的COPD合并支氣管擴(kuò)張患者檢查后發(fā)現(xiàn)非典型病原體感染占33.2%。Mygind等[14]抽查了200例COPD合并支氣管擴(kuò)張的患者，采用PCR法檢測(cè)痰或氣管吸引物，結(jié)果顯示COPD合并支氣管擴(kuò)張患者的病毒感染陽性率達(dá)12%，認(rèn)為COPD合并支氣管擴(kuò)張患者的非典型病原體感染也應(yīng)受到重視。Kim等[15]研究顯示，有3%～20%的COPD合并支氣管擴(kuò)張患者痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌，且該類患者病情加重、急性加重次數(shù)相對(duì)較多。已有研究[16,17]表明，銅綠假單胞菌感染可加重CPOD合并支氣管擴(kuò)張患者的病情，且在相同治療處理下療效較差，遺憾的是目前尚無證據(jù)證實(shí)銅綠假單胞菌與COPD合并支氣管擴(kuò)張患者的預(yù)后有關(guān)。

2　COPD合并支氣管擴(kuò)張的臨床表現(xiàn)與診斷

COPD和支氣管擴(kuò)張有明顯的相似臨床癥狀，如呼吸困難、慢性咳嗽、咳痰和不完全可逆的氣流受限等。研究[18]指出，與單純COPD相比，COPD合并支氣管擴(kuò)張患者每日咳痰量多、咳嗽發(fā)作頻繁，肺功能惡化更快，炎癥標(biāo)志物水平高，銅綠假單胞菌的分離率高。COPD 合并支氣管擴(kuò)張主要有兩種表現(xiàn)，以COPD作為首先表現(xiàn)多見于高齡患者，患者吸煙時(shí)間長(zhǎng)、吸煙量大，HRCT檢查常見肺氣腫及肺大泡周圍有支氣管擴(kuò)張，肺功能受損以阻塞性通氣障礙多見；以支氣管擴(kuò)張作為首先表現(xiàn)多見于年齡稍小的患者，吸煙少，咳黃膿痰，HRCT檢查顯示典型支氣管擴(kuò)張影像，肺功能受損呈阻塞性或混合性通氣功能障礙。COPD患者反復(fù)發(fā)作的原因主要是肺或支氣管感染，在合并了支氣管擴(kuò)張后又因定植菌的存在而導(dǎo)致COPD反復(fù)發(fā)作，因此在COPD治療過程中如果出現(xiàn)肺功能顯著下降，應(yīng)考慮合并支氣管擴(kuò)張的可能性。疑似診斷COPD合并支氣管擴(kuò)張后，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行HRCT檢查，確定支氣管擴(kuò)張范圍及程度，根據(jù)痰培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果確定治療方案。HRCT檢查可早期發(fā)現(xiàn)COPD合并支氣管擴(kuò)張，及早開始治療，有助于縮短病程、預(yù)防疾病反復(fù)發(fā)作、改善患者預(yù)后。

3　COPD合并支氣管擴(kuò)張的治療及預(yù)后

COPD合并支氣管擴(kuò)張患者病情更嚴(yán)重、急性加重次數(shù)更多、肺功能惡化趨勢(shì)更快，其治療方案與單純COPD、支氣管擴(kuò)張有所差異，并且擴(kuò)張的支氣管成為良好的細(xì)菌儲(chǔ)存器及培養(yǎng)基，因此增加了抗感染治療的難度，療效也隨之受到影響。2014年GOLD提出，對(duì)于COPD合并支氣管擴(kuò)張患者，可在針對(duì)支氣管擴(kuò)張的基礎(chǔ)上增加常用的COPD治療，可能需要更為積極和更長(zhǎng)療程的抗生素治療。同時(shí)抗生素的延長(zhǎng)使用也會(huì)導(dǎo)致諸多弊端，如二重感染、多重耐藥等。因此對(duì)于COPD合并支氣管擴(kuò)張患者，病原菌分離與追蹤觀察十分重要，其在指導(dǎo)抗生素的選擇及應(yīng)用方面意義更為重大。吸入性抗生素治療COPD合并支氣管擴(kuò)張的效果并不確切，有待進(jìn)一步研究。目前COPD與支氣管擴(kuò)張之間是否存在因果關(guān)系尚不清楚，但在臨床工作中，研究重點(diǎn)在于支氣管擴(kuò)張對(duì)COPD預(yù)后的影響。Gallego等[19]的一項(xiàng)系統(tǒng)分析結(jié)果顯示，支氣管擴(kuò)張程度與抗生素療程是COPD合并支氣管擴(kuò)張患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。支氣管擴(kuò)張程度越大、抗生素療程越短，其療效越差。相對(duì)于單純COPD患者而言，支氣管擴(kuò)張可加速COPD進(jìn)展，催化病理進(jìn)程，導(dǎo)致臨床結(jié)局差異化，患者病死率增高，目前僅有少量研究描述了COPD合并支氣管擴(kuò)張患者的死亡數(shù)據(jù)。一項(xiàng)多中心前瞻性研究[6]收集了909例COPD患者的資料，其中合并支氣管擴(kuò)張者115例，隨訪9年期間51例死亡(支氣管擴(kuò)張組43例)，在調(diào)整相關(guān)的死亡因素后，發(fā)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張的存在是中度至重度COPD患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Mao等[20]研究顯示，支氣管擴(kuò)張是COPD患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另有一項(xiàng)研究[21]得出了相似的結(jié)果，并認(rèn)為相對(duì)于年齡、性別、吸煙史、肺功能、銅綠假單胞菌感染狀態(tài)等，支氣管擴(kuò)張程度是COPD患者死亡最有意義的影響因素。

綜上所述，COPD合并支氣管擴(kuò)張可能是COPD的一種獨(dú)特類型，此類患者更容易出現(xiàn)病情加重、反復(fù)發(fā)作且具有更復(fù)雜和更致命的呼吸道定植細(xì)菌感染。關(guān)于COPD表型的研究正在進(jìn)行中，HRCT檢查可能有助于對(duì)COPD進(jìn)行分型及對(duì)COPD合并支氣管擴(kuò)張進(jìn)行診斷。對(duì)于合并銅綠假單胞菌感染者，通過抑制銅綠假單胞菌、增強(qiáng)宿主防御，有助于減少急性加重期的發(fā)作頻率，改善患者預(yù)后。

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范賢明(E-mail: fxm129@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.31.036

R563.3；R562.2

A

1002-266X(2016)31-0106-03

2016-03-24)