Glenn術(shù)后肺動脈靜脈瘺研究進展

首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院心臟中心(北京100045)

鄭　佳　綜述　李仲智　審校

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·綜述·

Glenn術(shù)后肺動脈靜脈瘺研究進展

首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院心臟中心(北京100045)

鄭佳綜述李仲智審校

Glenn手術(shù)是治療復雜型先天性心臟病的一種重要手術(shù)方式，肺動脈靜脈瘺是其最為主要的并發(fā)癥。參與其發(fā)生的因素有很多，近年來有越來越多研究提示血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，一氧化碳合成酶，血管生成素-1、血管內(nèi)皮生長因子(VDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子等都可能起了重要作用。本文綜述了目前國內(nèi)外研究的進展，為今后的研究提供了重要的參考。

主題詞心臟病，先天性/外科學心臟病，先天性/并發(fā)癥瘺/病因?qū)W@ 肺動脈靜脈瘺

Glenn手術(shù)(也被成為上腔靜脈-肺動脈連接術(shù))是臨床上用于治療復雜型先天性心臟病的一種姑息性手術(shù)，一方面實現(xiàn)了增加肺血流促進肺泡內(nèi)血氣交換，一方面分流了原本回流到單心室的靜脈血，改善了體循環(huán)紫紺的情況。

Fontan手術(shù)(也被稱為全腔靜脈-肺動脈連接術(shù))于20世紀70年代逐漸應用于臨床。它是借助心外人工管道或者心內(nèi)側(cè)隧道的形式將下腔靜脈血流引流入肺動脈，實現(xiàn)生理意義上動靜脈血流分流。近些年來，隨著大宗病例回顧研究相繼報道，F(xiàn)ontan術(shù)后病人的并發(fā)癥并不少見，多數(shù)情況下治療相當棘手。這包括下腔靜脈壓力升高，肺動脈壓力升高使患者活動耐力下降。發(fā)作性的房性心律失常，頑固的胸水，以及蛋白丟失性腸病是主要的并發(fā)癥[1]。Fontan術(shù)后動靜脈血流生理性分流，相對于Glenn術(shù)后的病人活動耐力相對增加。尤其是對于存在Fontan手術(shù)相對危險因素的病人(比如：房室瓣大量返流，肺血管床阻力偏高)長期維持Glenn術(shù)后狀態(tài)，生存質(zhì)量可能更好，這是因為 Glenn術(shù)后肺血流量增加同時心臟前負荷反而減少，心室功能得到改善。Glenn術(shù)后繼發(fā)于肺血管內(nèi)部動靜脈瘺造成的低氧血癥會逐漸加重，這一并發(fā)癥的研究是目前復雜先心病的感興趣的地方。

1肺動靜脈瘺的特點肺動脈靜脈瘺病理生理學上是指在肺循環(huán)過程中，靜脈血未經(jīng)肺泡充分氧合，通過動靜脈之間的短路血管直接混入肺靜脈[2]。一般學者將其歸納為四個類別，第一組為單心室和功能性單心室病人經(jīng)過Glenn術(shù)(上腔靜脈和肺動脈吻合術(shù))后；第二組為特發(fā)型肺動脈靜脈瘺(不合并其它疾病)[3]；第三組肺動脈靜脈瘺合并遺傳性毛細血管擴張癥(Osler-Rendu-Weber syndrome)；第四組繼發(fā)于肝臟疾病的肺動脈靜脈瘺。這四組情況是否具備相同的發(fā)病機制目前尚無明確的論證資料。

Glenn術(shù)后患者研究顯示該病發(fā)生率約為10%～60%。采用氣泡對比超聲心動圖檢查[4]，敏感性和特異性相比造影會更高，可以將很多亞臨床狀態(tài)的肺動靜脈瘺病人篩查出來。組織學檢查可見肺內(nèi)血管數(shù)量明顯增加，形態(tài)上表現(xiàn)為擴張、薄壁的血管異常。電子顯微鏡觀察可見血管內(nèi)皮細胞之間的緊密連接消失或不規(guī)則，基底膜出現(xiàn)斷裂。

病因?qū)W研究最早推測肝血流含有的“肝因子”可能會抑制肺動脈經(jīng)靜脈瘺的發(fā)生和發(fā)展。但是肝臟接受了門靜脈的所有血液，難以確定具體某一個因子或者幾個因子起到了決定性作用。有鑒于此，研究者重點還是關(guān)注肺循環(huán)局部的病理生理變化，有研究者使用羊作為動物模型，在實行Glenn手術(shù)后，經(jīng)過6～18周的自然進展[5]，采用氣泡對比彩超的檢查確認了肺動脈靜脈瘺的發(fā)生，并最終取得了病理學證據(jù)。以此為基礎(chǔ)又有人指出受損的肺血管收縮功能失調(diào)可能在肺動脈靜脈瘺的發(fā)展起到一定的作用。Glenn手術(shù)后，肺的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE) mRNA表達相對降低，通過Western blots法揭示ACE的蛋白質(zhì)生成也有明顯的下降。這種下降以術(shù)后1～5周內(nèi)下降最為明顯[6]。

當然肺動靜脈瘺的發(fā)生本質(zhì)上還是一個血管生長的過程。這一過程受血管再生的因子如：血管生成素-1、血管內(nèi)皮生長因子(VDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β等和抑制血管再生的因子如血管抑素和內(nèi)皮抑素的動態(tài)調(diào)節(jié)。這種調(diào)控既嚴格又規(guī)律，以便使有需要的組織得到充足的血流供應。這種網(wǎng)絡(luò)調(diào)控血管生成的研究最早在腫瘤內(nèi)科研究中提出，并且一部分化療藥物的作用機制也是作用于抑制血管生成。有理由可以推測Glenn術(shù)后發(fā)生肺動靜脈瘺也是由于調(diào)控失衡造成的[7]。不過這種失衡的原因，現(xiàn)在的研究結(jié)論還很難具體闡明，可能是肝臟產(chǎn)生某種抑制血管再生的因子，也可能是肝臟促進血管生成的因子降解。

2一氧化氮通路和肺動靜脈瘺的關(guān)系在肝膽外科研究肝硬化晚期出現(xiàn)的 “肝肺綜合征”的過程中，有研究小組通過小鼠膽道閉鎖肝硬化模型，提出受炎癥介質(zhì)的作用，肺組織中誘導性NO合成酶增加，進而使NO合成增加。大量合成的NO激活可溶性谷胱苷肽酶，生成第二信使cGMP，會導致肺血管擴張[8]。肝肺綜合征的病理表現(xiàn)與glenn術(shù)后肺動脈靜脈瘺的表現(xiàn)極為相似。

有些心臟外科的專家設(shè)想一氧化氮作為主要的舒張血管的因子，可能會導致肺動脈靜脈瘺的發(fā)生[9]。關(guān)于一氧化氮對于肺動脈靜脈瘺的影響，也有不同的觀點，它可以舒張血管可以使得通氣血流生理的改善，從而減少低氧血癥[10]。

近些年來人們對于遺傳性毛細血管擴張癥的研究中發(fā)現(xiàn)來自TGF-β超家族的endoglin and ALK-1基因突變?yōu)橹饕虏⌒曰颉Ｔ摶蚺cNOS的表達關(guān)系緊密，據(jù)此可以確認，NO的合成變化參與了Glenn術(shù)后的肺動靜脈瘺進展。

1980年研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細胞受到刺激后釋放某種引起血管平滑肌舒張的物質(zhì)，提出了內(nèi)皮依賴性舒張因子(Endothelium-dependentrelaxation factor，EDRF)的概念。后來的研究從藥理和化學上證明動脈和靜脈釋放的EDRF是NO或一種極易釋放NO且極不穩(wěn)定的亞硝基化合物。NO經(jīng)sGC/cGMP途徑激活cGMP依賴性蛋白激酶，降低血管平滑肌內(nèi)的ca2+濃度及下調(diào)收縮蛋白，使血管擴張。其機制為：(1)作用于細胞膜而抑制鈣離子內(nèi)流：①直接或通過增加細胞膜超極化間接減少電壓門控型鈣離子通道的開放，抑制鈣離子內(nèi)流；②抑制受體門控性鈣離子通道開放，從而抑制鈣離子內(nèi)流；③通過增加Na+/Ca2+交換或增加Ca2+-ATP酶活性，促進鈣離子外流。(2)作用于細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)而降低細胞內(nèi)鈣離子：①減少鈣釋放通道的開放，降低ca2+釋放；②通過提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca離子依賴ATP酶的活性，促進鈣離子與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合，降低細胞內(nèi)鈣離子濃度。(3)增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性，使肌球蛋白輕鏈脫磷酸。三種機制最終的效應均使細胞內(nèi)鈣離子濃度降低，激活肌球蛋白輕鏈磷酸酶，肌球蛋白輕鏈脫磷酸從而發(fā)揮擴張血管效應。

3細胞因子調(diào)控和肺動靜脈瘺之間的關(guān)系遺傳性毛細血管擴張癥研究顯示：TGF-β與肺動靜脈瘺的發(fā)生有關(guān)系。TGF-β是一種強有力的血管生成因子，它通過控制血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞分泌細胞外機制的方法促進血管重建。有專家指出通過該途徑，選擇性抑制TGF-β或?qū)⒖赡艹蔀橐环N新的預防和治療Glenn術(shù)后肺動靜脈瘺的方法。

血管內(nèi)皮生長因子(VDGF)及其受體表達在Glenn術(shù)后的患兒肺組織內(nèi)對比正常兒童明顯升高。顯然已經(jīng)說明肺動靜脈瘺與此因子的變化顯著存在相關(guān)關(guān)系。

再有肝臟可以產(chǎn)生膠原蛋白XVⅢ和纖維蛋白溶酶原，這兩種物質(zhì)是有效的血管生成抑制劑前體。肝臟大量分泌這兩種物質(zhì)，并且將它們排入肝靜脈系統(tǒng)。通過特異性的蛋白水解酶將前體物質(zhì)裂解后形成血管生成抑制因子包括內(nèi)皮抑素和血管抑素。血管抑素是通過抑制或降解血管生成必須的細胞外基質(zhì)的方式發(fā)揮作用。內(nèi)皮抑素是由膠原蛋白XVⅢ裂解的片段得到。在體外研究中發(fā)現(xiàn)它可以抑制內(nèi)皮細胞增值。

肝臟的作用除了這兩種因子，還有別的調(diào)控方式。有研究在大鼠肝硬化動物模型中，通過給與腫瘤壞子因子(TNF)-α的抑制劑，可以觀察到肺動靜脈瘺的進展的到顯著抑制。組織學上也可以觀察到VEGF和磷酸化的VEGFR-2明顯降低[11]。

以上研究是基于肺動靜脈瘺繼發(fā)于病變后新產(chǎn)生的假說，通過對健康的胎羊的研究發(fā)現(xiàn)：在出生后1個月內(nèi)可以檢測到肺動靜脈瘺，當月齡超過1月后可見到自然消退。因此，有人提出假說肺動靜脈瘺可能是繼發(fā)于疾病的因素，使原始的瘺管開通(Re-open)[12]。

綜上所述，控制肺動靜脈瘺的進展，網(wǎng)絡(luò)化的調(diào)控機制已經(jīng)得到共識，如何進一步揭示調(diào)控信號相互作用，如果有可能的人為干預調(diào)控信號，實現(xiàn)肺動靜脈瘺的控制，甚至是逆轉(zhuǎn)，將會非常有臨床意義。所以關(guān)于該并發(fā)癥機制的研究可以預見將是近些年來心外科研究的熱點。

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(收稿：2016-03-20)

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10.3969/j.issn.1000-7377.2016.09.080