強克治療幼年特發性關節炎48例對照觀察*

西安市兒童醫院風濕免疫科(西安710002)

李　丹　耿玲玲　馮　媛　李小青▲

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·藥物與臨床·

強克治療幼年特發性關節炎48例對照觀察*

西安市兒童醫院風濕免疫科(西安710002)

李丹耿玲玲馮媛李小青▲

目的：探討注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(強克)治療幼年特發性關節炎的療效和安全性。方法：將48例幼年特發性關節炎患兒分為兩組，觀察組26例僅使用強克進行治療，對照組22例給予口服非甾體類抗炎藥+改善病情的抗風濕藥，依照美國風濕病學會ACR Pedi 30、50 、70 、90分標準評估療效；并且評估不良事件和安全性。結果：治療后第12個月，對照組有63.4%的患者達到ACR Pedi 30分。61.0%的患者達到ACR Pedi 50分，44.3%的患者達到ACR Pedi 70分，30.2%的患者達到ACR Pedi 90分。觀察組72.6%的患者達到ACR Pedi 30分，63.2%的患者達到ACR Pedi 50分，48.8%的患者達到ACR Pedi 70分，34.2%的患者達到ACR Pedi 90分。觀察組發生不良反應4例，嚴重不良反應1例；無惡性腫瘤，無機會性感染，無脫髓鞘疾病，無紅斑反應。結論：強克治療幼年特發性關節炎療效顯著，優于傳統藥物治療，不良反應發生率低，安全性好。

主題詞關節炎，幼年型類風濕/藥物療法重組蛋白質類/治療應用@抗體融合蛋白

幼年特發性關節炎(Juvenile idiopathic arthritis，JIA)是兒童最常見的慢性風濕性疾病[1]。JIA常規治療包括非甾體類抗炎藥，糖皮質激素，改善病情的抗風濕病藥物(Diseasemodifying antirheumatic drugs，DMARDs)[2]。雖然非生物DMARDs明顯改善了JIA患者的生活質量，但其僅能部分抑制疾病的進展，且對部分患兒無效或療效減退[3]，JIA患兒迫切需要新的治療方法。隨著對JIA發病機制中炎癥因子作用的認知及分子遺傳學和生物技術的進步，針對腫瘤壞死因子-α(TNF -α)的生物制劑面世。目前已有3種TNF -α受體拮抗劑獲得歐洲藥品局和美國FDA批準，依那西普(Etanercept)、英夫利昔(Infliximab)、阿達木單抗(Adalimumab)[4]。我院應用強克(注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白)治療JIA，現將療效和安全性分析報告如下。

資料與方法

1 一般資料選擇幼年特發性關節炎患兒48例，根據治療方案分為兩組，其中觀察組26例(女17例，男9例)，發病年齡2.7～10.9歲，平均7.1歲；治療年齡3.8～14.1歲，平均12.6歲；病程1.0～3.7年，平均2.6年；對照組22例(女15例，男7例)，發病年齡2.6～13.2歲，平均5.7歲；治療年齡3.3～16.0歲，平均13.6歲；病程1.6～3.0年，平均2.8年。兩組患兒均獲得監護人知情同意，并獲醫學倫理委員會批準。

2治療方法觀察組患兒皮下注射強克(國藥準字S20110004)0.8mg/kg·d，每周1次，最大劑量不超過50mg。對照組患多關節型及少關節型給予口服甲氨蝶呤(10 ～ 15 mg/(m2·周)，同時合并使用NSAID(萘普生，10～15 mg/kg·d)，與附著點炎癥相關的關節炎口服雙氯芬酸鈉(1～3mg/kg·d)+柳氮磺胺吡啶(50 mg/kg·d)。治療后第1個月，第3個月，第6個月及每隔6個月定期收集數據和不良事件 (Adverse events，AEs)。

3觀察指標療效評估采用美國風濕病學會ACR Pedi 30、50、70 、90評分標準進行評估，安全性評估以不良事件發生率 (不耐受、嚴重感染包括機會性感染和結核病，惡性腫瘤)進行評估。

4統計學方法所有數據采用SPSS 20.0統計軟件進行分析，描述性評估有效性和安全性，采用Mann-Whitney U檢驗或卡方檢驗比較組間差異。以P<0.05為有顯著性差異，P<0.01為有極顯著性差異。

結　果

1兩組臨床特征比較治療前觀察組病程顯著長于對照組(P<0.01)。所有患者中，最常見的JIA類型為類風濕因子(RF)陰性多關節型JIA(34.9%)和擴展型少關節型JIA(23.5%)。對照組持續型少關節型JIA患者顯著多于觀察組[18.5% vs 2.5%;P<0.01]，幾乎所有的RF陽性多關節型JIA患者在觀察組(P<0.01)。觀察組7.7%患者伴有葡萄膜炎病史，對照組無患者伴有葡萄膜炎病史(P<0.01)。

2兩組臨床療效比較觀察組治療有效率較高。相比于基線ACR Pedi評分，治療12個月后，對照組63.4%的患者達到ACR Pedi評分30分，61.0%的患者達到50分，44.3%的患者達到70分，30.2%的患者達到90分。觀察組72.6%的患者達到ACR Pedi 30分。63.2%的患者達到ACR Pedi 50分，48.8%的患者達到ACR Pedi 70分，34.2%的患者達到ACR Pedi 90分，兩組患兒臨床有效率存在極顯著性差異(P<0.01)。

3安全性分析觀察組發生不良反應4例，嚴重不良反應1例。無死亡病例，無惡性腫瘤，無機會性感染，無脫髓鞘疾病，無紅斑狼瘡樣反應。

討　論

幼年特發性關節炎是兒童常見的風濕性疾病，主要分型包括多關節炎型、 少關節炎型、 全身型等。調查顯示：幼年特發性關節炎的發病率為 0.01%～0.02%；患兒臨床表現多為超過 8 周的慢性關節炎。關于幼年特發性關節炎的發病機制目前仍不清楚。幼年特發性關節炎患兒體內 TNF-α、IL-2 等炎性因子呈高水平表達，提示炎癥反應在該病發病中有著重要作用。甲氨蝶呤、糖皮質激素、非甾體抗炎藥是臨床上治療幼年特發性關節炎常用的藥物，但是采用甲氨蝶呤等起效時間較慢。大量研究證實：TNF-α是幼年特發性關節炎的主要致炎因子，與其他炎癥因子一起介導患兒的關節炎癥；同時參與病變部位關節骨質疏松或骨質吸收的過程。TNF-α拮抗劑可以緩解關節炎癥、對抗骨質疏松而起到治療作用。

本研究探討強克治療JIA的療效及安全性。結果證實：強克治療JIA療效確切，患者臨床癥狀和體征顯著改善。治療期間總體耐受性良好，未出現惡性腫瘤、機會性感染及肺結核[5，6]。此外，我們發現治療初期對照組疾病活動度低于觀察組，而隨著治療進行，疾病活動度出現反轉。此種現象的原因可能是，兩組治療方案不同，強克療效顯著。

強克治療12個月后，對照組63.4%的患者達到ACR Pedi評分30分，61.0%的患者達到ACRPedi 50分，44.3%的患者達到ACRPedi 70分，30.2%的患者達到ACRPedi 90分；觀察組經相應治療后，72.6%的患者達到ACR Pedi 30分。63.2%的患者達到ACR Pedi 50分，48.8%的患者達到ACR Pedi 70分，34.2%的患者達到ACR Pedi 90分。兩組療效存在組間差異，可見強克單藥治療效果優于傳統藥物。本研究僅有極少數患者因不良反應而中止治療，且不良反應與其他研究報道相似[7]。觀察組僅有1例患兒出現嚴重感染。值得注意的是，強克可增加患兒感染率[8]。

[1]殷蕾,周緯, 金燕棵,等.幼年特發性關節炎全身型早期診斷標準探討[J].臨床兒科雜志,2013,31(1): 10-13.

[2]謝寶釗,黃建林,王明霞,等.廣東漢族類風濕關節炎患者腫瘤壞死因子α啟動子區單核苷酸多態性與腫瘤壞死因子α拮抗劑療效的關系[J].中國新藥與臨床雜志,2011,30(11):862-867.

[3]Otten MH，Anink J，Prince FH，etal. Trends in prescription of biological agents and outcomes of juvenile idiopathic arthritis : results of the Dutch national arthritis and biologics in children register[J]. Ann Rheum Dis，2015，74(7)：1379-1386.

[4]宋紅梅.幼年特發性關節炎的診斷[J].臨床兒科雜志,2011,29(1):18-21.

[5]李曉甦,柳汝明,王露婕,等.幼年特發性關節炎藥物治療循證指南的系統評價[J].中國循證醫學雜志,2015, 2: 152-158.

[6]劉亞東,盧小偉,李漢湘,等.重組人 Ⅱ 型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療非全身型幼年特發性關節炎的臨床研究[J].現代藥物與臨床,2015，(9):1128-1132.

[7]陳瑞林,陶 怡,林澤英,等.阿達木單抗治療類風濕關節炎的療效和安全性[J].中國新藥雜志,2011,20(2): 152-155.

[8]Beukelman T, Xie F, Chen L,etal. Rates of hospitalized bacterial infection associated with juvenile idiopathic arthritis and its treatment[J]. Arthritis & Rheumatism, 2012, 64(8): 2773-2780.

(收稿：2016-04-10)

Efficacy and safety of recombinant human TNF receptor-Ig fusion protein for injection as the first and second biologic agent in juvenile idiopathic arthritis

Department of Rheumatology , Xi’an Children’s Hospital( Xi’an710002)

Li DanGeng LinglingFeng Yuanet al

Objective: To evaluate the efficacy and safety of recombinant human TNF receptor-Ig fusion protein for injection in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Methods: Baseline demographic and clinical characteristics and disease activity parameters were prospectively documented.Efficacy was determined using the American college of rheumatology ACR Pedi response criteria. Safety assessments were based on adverse event reports from the responsible physician. Results: ACR Pedi 30, 50, 70, and 90 scores were achieved in 63.4%, 61.0%, 44.3%, and 30.2% of biologics naive patients, respectively, at12 months of treatment, while ACR Pedi 30, 50, 70, and 90 scores were achieved in 72.6%, 63.2%, 48.8% and 34.2% of biologic-switcher patients, respectively. No malignancies were observed during adalimumab exposure. Conclusion: Recombinant human TNF receptor-Ig fusion protein for injection appears to be highly effective in children and adolescents with JIA who have been previously treated with biologic agents and in children and adolescents who switched biologic agents. The treatment is safe and its efficacy is similar to that of other biologic agents used to treat JIA. Few patients discontinued therapy due to intolerance or inefficacy.

Arthritis,juvenile rheumatoid/drug thrapyRecombinant proteins/therapeutic use@Ig fusion protein

R684.3

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2016.09.058

*西安市科技計劃項目[SF1509(6)]