載高烏甲素殼聚糖納米粒的制備及其體外釋藥特性

馬君義， 陳香玲， 盛愛霞， 宋麗萍， 張 繼（.西北師范大學生命科學學院，甘肅蘭州730070；2.甘肅特色植物有效成分制品工程技術研究中心，甘肅蘭州730070）

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載高烏甲素殼聚糖納米粒的制備及其體外釋藥特性

馬君義1，2， 陳香玲1， 盛愛霞1， 宋麗萍1， 張 繼1，2
（1.西北師范大學生命科學學院，甘肅蘭州730070；2.甘肅特色植物有效成分制品工程技術研究中心，甘肅蘭州730070）

摘要：目的 制備載高烏甲素殼聚糖納米粒，并考察其體外釋藥特性。方法 以殼聚糖為載體材料，以三聚磷酸鈉為交聯劑，采用微乳液-離子交聯法制備納米粒。以包封產率和載藥量為主要評價指標，通過正交設計試驗優化其制備工藝。結果 納米粒呈球形或類球形，平均粒徑為334 nm，在30 h內穩定。高烏甲素的包封產率和載藥量分別為（35.34±0.94）%、（2.25±0.08）%。結論 該工藝簡便可靠，制備的納米粒具有明顯的緩釋特征。

關鍵詞：高烏甲素；殼聚糖納米粒；體外釋藥；微乳液-離子交聯法；正交設計試驗

KEY W 0RDS：1appaconitine；chitosan nanopartic1es；re1ease in vitro；microemu1sion-ionic cross1inkingmethod；orthogona1design test

高烏甲素是從毛茛科植物高烏頭Aconitum sinomontanum Nakai的根中提取出的一種生物堿，是我國首創的非成癮性鎮痛藥。研究表明，其鎮痛效果與哌替啶相當，鎮痛強度是氨基比林的7倍，無致畸、致突變作用，也不產生耐藥性和蓄積中毒，被廣泛用于癌痛和術后鎮痛，另外還具有抗炎消腫、抗心律失常以及抗腫瘤等一些藥理作用［1-4］。臨床上出現持續、頑固性疼痛的患者，需要長期使用鎮痛劑；心律失常、心肌梗死、高血壓等疾病的發作存在明顯的周期性節律變化，需提前服藥，以預防和控制疾病［5］。目前，臨床上使用的高烏甲素制劑（主要有氫溴酸高烏甲素片劑和注射劑）存在的主要問題是使用劑量偏低［6-7］，半衰期短，對重度疼痛效果不佳，導致給藥頻繁，患者順應性差，并且氫溴酸高烏甲素和高烏甲素的分子結構中含有酰胺鍵和酯鍵，對光不穩定［8］。為減少給藥次數，提高高烏甲素的穩定性和患者的順應性，發揮穩定持久的治療效果，有必要開發載高烏甲素生物可降解緩釋制劑，以滿足臨床不同的需求。

納米粒作為控制釋放藥物的體系，既能增強藥物穩定性，提高藥物療效，降低其毒副作用，又可越過許多生物屏障和組織間隙，有效地到達病灶部位，從而對藥物進行更有效地靶向輸送以及控制釋放［9］。殼聚糖是一種安全可靠的堿性天然生物活性多糖，具有來源豐富、生物相容性好、生物可降解和分解產物無毒性等優點，已成為廣泛應用的新型藥用輔料之一，作為微球、微囊、納米粒等藥物載體的研究也日益受到重視［10-12］。而且，其粒徑小，表面積大，與生物膜有較高的黏著性，因此可以通過腸Peyer’s斑的吸收來提高所載藥物的生物利用度［13-14］。

殼聚糖納米粒的制備方法有共價交聯法、沉淀析出法、離子誘導法以及自組裝法等［15-17］。本實驗以殼聚糖為載體材料，采用微乳液-離子交聯法，以對細胞無毒副作用的三聚磷酸鈉為交聯劑，制備載高烏甲素殼聚糖納米粒，以保證高烏甲素在體內的穩定釋放，達到緩釋的效果，為相關新制劑的開發提供基礎依據。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 Lab Tech紫外-可見分光光度計（北京萊伯泰科儀器有限公司）；JIA-6數顯磁力攪拌水浴鍋（金壇市杰瑞爾電器有限公司）；CT15IT離心機（上海天美生化儀器設備工程有限公司）；MCI 301原子力顯微鏡（德國Bruker公司）；LGJ-18S冷凍干燥機（北京松原華興科技發展有限公司）；Zetasizer 70馬爾文激光粒度儀（馬爾文儀器有限公司）；SHA-C恒溫振蕩器（常州國華電器有限公司）；MD44透析袋（北京索萊寶科技有限公司，批號20120415）；電子天平（賽多利斯科學儀器北京有限公司）。

1.2 試藥 高烏甲素（甘肅新蘭藥藥業有限公司，批號20080301，純度＞98.2%）；殼聚糖（山東奧康科技有限公司，批號20121201，脫乙酰度91%，Mw＝360 kDa）。三聚磷酸鈉為分析純（天津市博迪化工有限公司，批號20110301）；冰乙酸為分析純（西安化學試劑廠，批號20120803）；液體石蠟為分析純（上海中秦化學試劑有限公司，批號20121015）；水為超純水。

2 方法與結果

2.1 納米粒的制備 參考文獻［18］，精密稱取

高烏甲素15 mg，溶于5 mL 2%殼聚糖冰醋酸溶液中，作為水相；取液體石蠟適量，作為油相。將25 mL液體石蠟和400 mg表面活性劑Span-80加入三口燒瓶內，55℃恒溫水浴中600 r/min攪拌混合均勻，在800 r/min恒速攪拌下將水相逐滴加入到油相中，形成均勻的微乳液。攪拌30 min后，緩慢滴加4 mL 15%三聚磷酸鈉，繼續攪拌30 min后，4℃、15 000 r/min離心15 min，棄上清液，沉淀用無水乙醚洗滌數次，超純水超聲分散，冷凍干燥，得到納米粒的凍干粉。不加高烏甲素，同法制備殼聚糖的空白樣品。

2.2 檢測波長的選擇及標準曲線的繪制

2.2.1 檢測波長的選擇 精密稱取高烏甲素和殼聚糖各10 mg，0.1 mo1/L鹽酸溶解，分別配制成質量濃度為50 μg/mL的溶液，過濾，于200～400 nm波長范圍內掃描，結果見圖1。由圖可知，高烏甲素在298 nm處有最大吸收，并且殼聚糖不影響高烏甲素的含有量測定，故選擇298 nm作為高烏甲素的檢測波長。

圖1 高烏甲素和殼聚糖的紫外圖譜Fig.1 Ultraviolet spectrum of lappaconitine and chitosan

2.2.2 標準曲線的繪制與回歸方程的建立 精密量取0.2 mg/mL的高烏甲素貯備液1、2、3、4、5、6、7 mL，置于10 mL量瓶中，0.1 mo1/L鹽酸定容。以0.1 mo1/L鹽酸為空白對照，在298 nm波長處用紫外-可見分光光度計測定各質量濃度，高烏甲素溶液的吸光度（A），以其對高烏甲素的質量濃度（C）進行線性回歸，得回歸方程A＝0.269 36 C＋0.000 20，r＝0.999 32（n＝7）。結果表明，高烏甲素在0.02～0.14 mg/mL范圍內呈良好線性關系。

2.3 包封產率和載藥量的測定 精密稱取納米粒凍干品適量，0.1 mo1/L HC1溶解，超聲提取15 min，離心分離，取上清液。重復操作3次，合并上清液，定容至50 mL量瓶中，在298 nm波長處測定吸光度（A），依下式計算高烏甲素的包封產率和載藥量。

2.4 單因素試驗考察納米粒的制備工藝

2.4.1 乳化轉速的影響 固定高烏甲素和殼聚糖的質量比，水相和油相的體積比、Span-80的用量、三聚磷酸鈉的濃度以及其他工藝參數不變，設定乳化轉速分別為600、700、800、900、1 000 r/min，考察其對納米粒包封產率和載藥量的影響，結果見圖2。由圖可知，隨著乳化轉速的增加，納米粒的包封產率和載藥量先增加后減少，當轉速為800 r/min時達到最大，而且納米粒圓整，黏連程度較低。

圖2 乳化轉速對納米粒包封產率和載藥量的影響（n＝3，±s）Fig.2 Effects of emulsification rotation speed on nanoparticles’encapsulation yield and drug loading rate（n＝3，±s）

2.4.2 Span-80用量的影響 固定高烏甲素和殼聚糖的質量比，水相和油相的體積比、乳化轉速、三聚磷酸鈉的濃度以及其他工藝參數不變，設定Span-80的用量分別為100、200、300、400、500 mg，考察其對納米粒包封產率和載藥量的影響，結果見圖3。由圖可知，當Span-80用量為400 mg時，納米粒的包封產率和載藥量最大，故在正交試驗中將Span-80的用量設定為400 mg。

圖3 Span-80用量對納米粒包封產率和載藥量的影響（n＝3，±s）Fig.3 Effects of Span-80 dosage on nanoparticles’encapsulation yield and drug loading rate（n＝3，±s）

2.4.3 三聚磷酸鈉質量分數的影響 固定高烏甲素和殼聚糖的質量比，水相和油相的體積比、乳化轉速、Span-80用量以及其他工藝參數不變，設定三聚磷酸鈉的質量分數為5%、10%、15%、20%、25%，考察其對納米粒包封產率和載藥量的影響，結果見圖4。由圖可知，當三聚磷酸鈉質量分數為15%時，納米粒的包封產率和載藥量最大，成球性較好，黏連程度較低，故在正交試驗中將三聚磷酸鈉的質量分數設定為15%。

圖4 三聚磷酸鈉質量分數對納米粒包封產率和載藥量的影響（n＝3，±s）Fig.4 Effects of tripolyphosphate concentration on nanoparticles’encapsu lation yield and drug loading rate（n＝3，±s）

2.4.4 液體石蠟用量的影響 固定高烏甲素和殼聚糖的質量比，乳化轉速、Span-80用量、三聚磷酸鈉用量以及其他工藝參數不變，設定液體石蠟用量分別為15、20、25、30、35 mL，考察其對納米粒包封產率和載藥量的影響，結果見圖5。由圖可知，當液體石蠟用量為20、25、30 mL時，納米粒的包封產率和載藥量較大，以此進行正交試驗，優化制備工藝。

圖5 液體石蠟用量對納米粒包封產率和載藥量的影響（n＝3，±s）Fig.5 Effects of liquid paraffin dosage on nanoparticles’encapsulation yield and drug loading rate（n＝3，±s）

2.5 正交設計優化納米粒的制備工藝

2.5.1 因素水平的確定 在單因素試驗的基礎上，選取對納米粒形態和質量影響較顯著的乳化轉速（A）、Span-80用量（B）、三聚磷酸鈉用量（C）和液體石蠟用量（D）4個因素作為考察對象，以包封產率為評價指標，采用L9（34）表進行正交試驗設計，優化納米粒的制備工藝參數，結果見表1。

表1 正交設計試驗的因素與水平Tab.1 Factors and levels of orthogonal design test

2.5.2 正交設計試驗結果 制備納米粒的正交試驗安排與結果見表2，方差分析見表3。由表2可知，各因素對納米粒包封產率的影響程度依次為B＞A＞C＞D，最佳水平為A2B2C2D2；由表3可知，Span-80用量對納米粒的包封產率有非常顯著的影響，乳化轉速和三聚磷酸鈉用量有顯著影響，而液體石蠟用量影響不顯著。綜合考慮，制備納米粒的最佳工藝參數為乳化轉速800 r/min，Span-80用量400 mg，三聚磷酸鈉質量分數15%，液體石蠟用量25 mL。

2.5.3 驗證試驗 根據正交試驗所得的最佳制備工藝參數，平行制備3批納米粒，并對其包封產率、載藥量、形態、粒徑及分布進行了測定。結果表明，優化工藝條件下制備的納米粒平均包封產率為（35.34±0.94）%，載藥量為（2.25±0.08）%，相對標準偏差分別為2.65%、3.73%。

表2 正交設計試驗結果（n＝3）Tab.2 Results of orthogonal design tests（n＝3）

表3 方差分析Tab.3 Analysis of variance

2.6 納米粒的粒徑及其分布 采用馬爾文激光粒度儀，測定納米粒的粒徑及其分布。再稱取一定量的納米粒，去離子水將其超聲分散后放于樣品池，于25℃下測定，結果見圖6。

圖6 納米粒的粒徑分布Fig.6 Nanoparticles’size distribution

粒徑大小及其分布是評價納米粒質量的有效指標，也是其基本特征之一［19］。由圖可知，納米粒的平均粒徑為334 nm，多分散系數為0.223，Zeta電位為10 mV，即表面帶正電荷，這是殼聚糖-NH2基離子化的結果。由于靜電斥力的作用，有利于其在較長時間內穩定存在。

2.7 形態學研究 取納米粒適量，去離子水稀釋并超聲分散后，采用滴加沉積法滴在云母片表面，旋涂法制樣。室溫干燥后，原子力顯微鏡掃描其形態。掃描管為J掃描管，探針為標準Si探針，所得圖像在Tapping模式下獲得。結果見圖7。

圖7 納米粒表面形貌圖（2 000 nm×2 000 nm）Fig.7 Nanoparticles’surface image（2 000 nm×2 000 nm）

由圖可知，采用微乳液-離子交聯法制備的納米粒大小均勻，外觀較圓整，基本呈球形或類球形，而且其分散性良好，無黏連現象。

2.8 體外釋藥特性研究 采用動態透析法［20］，稱取納米粒及高烏甲素原料藥適量，用少量磷酸鹽緩沖液（pH＝7.4）稀釋成混懸液，分別放入處理好的透析袋中，扎緊兩端，投入含50 mL緩沖液的錐形瓶中，在（37±0.5）℃、100 r/min的恒溫水浴振蕩器中振搖，分別于10、20、30 min和1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、10、20、24、28、30 h取出3 mL釋放介質，同時補充同體積、同溫度的新鮮溶出介質。0.45 μm微孔濾膜過濾后，檢測釋放介質中高烏甲素的含有量，并計算累積釋放率，繪制納米粒體外釋藥曲線，結果見圖8。

圖8 納米粒的釋藥曲線Fig.8 Nanoparticles’release curve

由圖可知，緩沖液中游離的高烏甲素釋放較快，約8 h即可完全釋出，而納米粒持續緩慢釋放，8 h的累積釋放量為60%，而30 h達到70%左右。結果表明，納米粒具有連續的釋放特性，并且達到明顯的緩釋效果。

3 討論

高烏甲素及其氫溴酸衍生物是一種非成癮性鎮痛藥，被推薦為“癌癥病人三階梯止痛療法”藥物，但由于其水溶性低，光化學敏感，半衰期短，患者順應性差，導致對重度疼痛的鎮痛效果不佳。針對該缺陷，眾多學者對高烏甲素中的N原子進行修飾，并對酯鍵進行了改造［21］，合成了能提高水溶性和鎮痛效果的衍生物［22］。通過新型載藥系統，如包合物［23］、脈沖釋放片［24］、固體脂質體納米粒［25］、亞微球［26］、納米囊［27］、水凝膠［28］等形式來傳遞藥物，在一定程度上提高了高烏甲素的作用療效，并且降低了其毒副作用。

本實驗采用的殼聚糖是一種陽離子聚電解質，具有抗菌消炎、促進傷口愈合、抗酸、抗潰瘍、降脂和降低膽固醇的作用，可阻止或減弱藥物對胃的刺激，直接抑制腫瘤細胞，并通過活化免疫系統來顯示抗癌活性［29-30］，以其為載體材料制備的納米粒能提高藥物的穩定性，增加藥物的吸收，并且可以達到緩釋及靶向的作用［31］，故已成為藥物新劑型研究的熱點。以微乳液-離子交聯法制備的納米粒平均包封產率（35.34±0.94）%，平均載藥量（2.25±0.08）%，平均粒徑334 nm，多分散系數0.223，Zeta電位10 mV，體外可持續緩慢釋放，30 h的累積釋放量接近70%，具有連續的釋放特性和明顯的緩釋效果。

本實驗發現，乳化轉速、Span-80用量、三聚磷酸鈉用量、液體石蠟用量等因素對納米粒的包封產率、載藥量以及形態均有一定的影響。適當的乳化攪拌速度有利于形成高包封產率和載藥量的納米粒，而攪拌速度大于800 r/min時，由于剪切力的增大，可能破壞了殼聚糖的分子鏈骨架［32］，納米粒粒徑過小，導致包封產率和載藥量的下降。乳化劑Span-80對納米粒的形態和粒徑影響較大，劑量不足，會導致納米粒聚集，粒徑分布變寬，形狀不規則；劑量過大，Span-80在降低納米粒粒徑的同時也降低了高烏甲素的包封產率和載藥量。殼聚糖的用量一定時，較低質量分數的三聚磷酸鈉難以使其完全交聯，形成納米粒，這可能是由于三聚磷酸鈉用量相對不足、殼聚糖的黏度較大，鏈的纏繞妨礙了分子間的交聯成球［33］，高烏甲素的包封產率和載藥量相對較低；濃度過大，則大量的殼聚糖與三聚磷酸鈉交聯，導致納米粒團聚，粒徑增大。液體石蠟用量過小時，納米粒的形態較差，粒徑較大；用量過大時，粒徑變小，導致包封產率和載藥量降低。

本實驗在單因素試驗的基礎上，通過正交設計優化了納米粒的制備工藝。其最佳工藝參數為乳化轉速800 r/min，Span-80用量400 mg，三聚磷酸鈉質量分數15%，液體石蠟用量25 mL。該工藝簡便可靠，反應條件溫和，交聯劑三聚磷酸鈉避免了對細胞可能造成的毒副作用，為脂溶性藥物高烏甲素的給藥提供了新途徑。

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Preparation of chitosan nanoparticles loaded With lappaconitine and their characteristics of in vitro release

MA Jun-yi1，2， CHEN Xiang-1ing1， SHENG Ai-xia1， SONG Li-ping1， ZHANG Ji1，2

（I.College of Life Science，Northwest Normal University，Lanzhou 73OO7O，China；2.Gansu Engineering and Technology Research Center for Effective& Featured Component Products from Local Plants，Lanzhou 73OO7O，China）

ABSTRACT：AIM To prepare chitosan nanopartic1es 1oaded with 1appaconitine and to investigate their characteristics of in vitro re1ease.METH0DS The nanopartic1es were prepared by microemu1sion-ionic cross1inking method，with chitosan as the carriermateria1and tripo1yphosphate as the cross1inker.The encapsu1ation yie1d and drug 1oading rate were taken asmain eva1uation indices for optimizing the preparation process by orthogona1design test.RESULTS At amean partic1e size of 334 nm，the nanopartic1es showing spherica1or spheroida1 shape remained stab1e within 30 h.The encapsu1ation yie1d and drug 1oading rate of 1appaconitine were（35.34±0.94）% and（2.25±0.08）%，respective1y.C0NCLUSI0 N The nanopartic1es prepared by this simp1e and re1iab1e techno1ogy can achieve obvious sustained re1ease.

作者簡介：馬君義（1967—），男，博士，副教授，碩士生導師，從事藥物新劑型與新技術、資源植物化學、生物高分子研究。Te1：（0931）7975153，E-mai1：skymjy@nwnu.edu.cn

基金項目：蘭州市科技計劃資助項目（2012-2-92）

收稿日期：2015-08-05

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.03.012

中圖分類號：I944

文獻標志碼：A

文章編號：1001-1528（2016）03-0533-06