734例參附注射液疑似過敏反應影響因素分析

白 洋， 楊 薇， 劉 峘*， 曾憲斌， 莊 嚴， 謝雁鳴（.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所，北京00700；2.中國中醫(yī)科學院研究生院，北京00700；.中國人民大學統(tǒng)計學院，北京00872；.中國人民解放軍海軍總醫(yī)院，北京0008）

?

734例參附注射液疑似過敏反應影響因素分析

白 洋1，2， 楊 薇1， 劉 峘1*， 曾憲斌3， 莊 嚴4， 謝雁鳴1
（1.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所，北京100700；2.中國中醫(yī)科學院研究生院，北京100700；3.中國人民大學統(tǒng)計學院，北京100872；4.中國人民解放軍海軍總醫(yī)院，北京100048）

摘要：目的 根據(jù)全國20家醫(yī)院的信息系統(tǒng)，篩選引起參附注射液疑似過敏反應的影響因素。方法 采用處方序列分析結合巢式病例對照研究，使用參附注射液后予地塞米松等抗過敏藥患者為病例組，每個病例選擇4個匹配對照，分析入院病情、過敏史、溶媒、單次劑量及合并用藥情況。結果 兩組入院病情、溶媒、單次劑量及合并用藥有明顯差異（P＜0.05，P＜0.01），過敏史差異不明顯（P＞0.05）。結論 參附注射液疑似過敏反應與溶媒、單次劑量及合并用藥有關。單次給藥劑量越大，不合理聯(lián)合用藥越多，發(fā)生過敏反應的可能性越大。

關鍵詞：參附注射液；處方序列分析；巢式病例對照研究；疑似過敏反應；上市后評價

KEY W 0RDS：Shenfu Injection；prescription sequence ana1ysis；nested case contro1 study；suspected anaphy-1axis；post-market study

參附注射液源于參附湯——最早見于宋代嚴用和《濟生續(xù)方》［1］，為回陽固脫之經典方劑。參附注射液于1993年上市，經國家中醫(yī)藥管理局確定為“必備急救中藥”［2］?！秴⒏阶⑸湟赫f明書》載，參附注射液以紅參、附片為主要成分，功能回陽救逆、益氣固脫，主要用于陽氣暴脫的厥脫癥，也可用于陽虛（氣虛）所致的驚悸、怔忡、咳喘、胃疼、泄瀉、痹癥等，具有“心腦同治”之效［3］，對缺血再灌注、休克、免疫功能等有一定的改善或治療作用［4］。

柏冬等［5］分析文獻719篇，發(fā)現(xiàn)參附注射液的臨床適應疾病涉及104種，除心腦血管疾病外，還有腫瘤放化療不良反應、麻醉、風濕性疾病等。參附注射液臨床使用廣泛，但臨床運用中還存在問題和不足，直接導致不良反應的發(fā)生［6］。表現(xiàn)復雜多樣，涉及人體多器官、多系統(tǒng)，以過敏反應為主［7］。本研究采用處方序列分析（PSA）結合巢式病例對照研究（NCCS），分析參附注射液疑似過敏反應的影響因素，旨在為臨床安全用藥提供參考，豐富中藥上市后再評價方法的內涵。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本數(shù)據(jù)來源于中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所基于全國20家三級甲等醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）構建的數(shù)據(jù)倉庫，每條數(shù)據(jù)包括患者的一般信息、診斷、醫(yī)囑、理化檢查等，分析前對數(shù)據(jù)進行標準化處理［8-9］。

1.2 研究設計 根據(jù)使用參附注射液48 h內有無使用地塞米松等抗過敏藥以及參附注射液使用療程，分為病例組和對照組，具體分組如下［10］。

病例組：共734人。開始使用參附注射液前和使用期間未使用地塞米松、異丙嗪（非那根）、氯雷他定，同時使用維生素C和葡萄糖酸鈣，停用參附注射液48 h內使用上述藥物。進一步分成兩組，即開始使用至停止使用參附注射液0～24 h、24～48 h，分別作為病例組1（710人）、病例組2 （24人）。

對照組：共2 936人。開始使用參附注射液后，未使用過以下抗過敏藥，即地塞米松、異丙嗪（非那根）、氯雷他定，同時使用維生素C和葡萄糖酸鈣，且開始使用至停止使用參附注射液的時間大于7 d。以年齡±5歲、性別相同為配比條件，采用隨機抽樣法在符合條件的患者中按照1∶4比例進行配比，一個患者作為一組的匹配后，即不再作為下一組匹配的備選對象。在符合條件的人群中，以此標準匹配，得到與病例組1、2分別對應的對照組1（2 840人）、對照組2（96人）。病例組與對照組年齡、性別匹配效果見表1～2，兩組年齡、性別無顯著性差異（P＞0.05），匹配效果良好。

表1 年齡比較Tab.1 Comparison of ages

表2 性別比較Tab.2 Comparison of genders

1.3 統(tǒng)計方法 根據(jù)數(shù)據(jù)特點，分別選用Wi1coxon檢驗、卡方檢驗、Fisher精確檢驗、Logistic回歸分析；選用SPSS 18.0作為分析軟件。

2 結果

基于現(xiàn)有的HIS數(shù)據(jù)信息，結合臨床實際情況，主要考慮入院病情、過敏史、溶媒、單次用藥劑量、合并用藥等因素。

2.1 入院病情 HIS數(shù)據(jù)中，入院病情分為一般、危急。病例組與對照組的入院病情比較情況見表3。由表3可知，P均＜0.01，可以認為觀察組與對照組相比，入院病情危急比例有顯著差異，而且病例組危急比例較對照組低。因此，入院病情為參附注射液疑似過敏反應的影響因素。

表3 患者入院病情比較Tab.3 Com parison of the conditions of patients on adm ission

2.2 過敏史 兩組的過敏史分布情況見表4。由表4可知，P均＞0.05，尚不能認為病例組與對照組有過敏史者比例不同。從統(tǒng)計學角度分析，過敏史不是參附注射液疑似過敏反應的影響因素。

表4 過敏史分布比較Tab.4 Com parison of allergic history distributions

2.3 溶媒 本研究選取0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液3種溶媒進行比較分析，結果見表5。從表5可知，P均＜0.01，有顯著統(tǒng)計學差異，可以認為兩組溶媒使用情況不同，說明溶媒可能是參附注射液疑似過敏反應的影響因素之一。

表5 溶媒比較Tab.5 Comparison of solvents

2.4 單次給藥劑量 若1人對應多個劑量，取中位數(shù)進行分析。兩組的單次給藥劑量分布情況見表6。由表6可知，P均＜0.01，可以認為病例組與對照組單次給藥劑量不同，病例組給藥劑量均值大于對照組。因而，從統(tǒng)計學角度可以得出，單次給藥劑量是參附注射液疑似過敏反應的影響因素。

表6 單次給藥劑量比較Tab.6 Comparsion of single drug dosages

2.5 合并用藥 采用1ogistic回歸分析，逐步選擇法篩選變量，根據(jù)使用頻數(shù)納入，分析何種藥物與參附注射液聯(lián)用，容易引發(fā)過敏（可疑危險因素）或不容易引發(fā)過敏（非可疑危險因素）。

病例組1與對照組1比較，選用頻數(shù)大于等于100的藥物，共119種，建模分析。選出P＜0.05的藥物，結果見表7。由表7可知，非可疑危險因素的OI均＜1，且95%置信區(qū)間不包含1，即螺內酯片、維生素B6、肝素、硝酸異山梨酯與參附注射液同時使用，引起過敏的風險相對較??；可疑危險因素的OI均＞1，即丙泊酚、羅哌卡因、烏司他丁、磷酸肌酸鈉與參附注射液同時使用，引起過敏反應的風險較大。

病例組2與對照組2進行比較，選用頻數(shù)大于等于10的藥物，共31種，建模分析，選出P＜0.05的藥物，結果見表8。兩組比較，非可疑危險因素的OI＜1，即甲氧氯普胺與參附注射液同時使用，引起過敏的風險相對較小；可疑危險因素的OI均＞1，即參附注射液和維生素C、胸腺肽、泮托拉唑聯(lián)合使用發(fā)生過敏反應的可能性大。

表7 合并用藥可疑危險因素分析Tab.7 Analysis on suspicious risk factors for drug combination

表8 可疑藥物的適應癥Tab.8 Use of suspicious drugs

3 討論

3.1 處方序列分析與巢式病例對照研究 Petri［11］于1988年在文獻中介紹了“處方序列分析”。它從現(xiàn)有的、完備的處方記錄數(shù)據(jù)庫中獲取信息，依據(jù)藥物使用后的特異性處理，推斷所研究藥物產生了某些反應。臨床上，不良反應的處理會選擇某種或某類特定的藥物，處方序列分析適用。HIS作為最主要的臨床電子數(shù)據(jù)庫，積累了大量的臨床數(shù)據(jù)［12］，包括個人基本信息、診斷信息、醫(yī)囑信息、理化檢查信息等，有可靠、完整的處方記錄。本研究從HIS數(shù)據(jù)庫中獲取處方記錄，并經過標準化處理，進行處方序列分析。

處方序列分析的基本思想是，依據(jù)其他處方藥物使用情況發(fā)生變化，來推測研究藥物發(fā)生了某種反應。本研究判斷有無發(fā)生過敏反應的依據(jù)如下。發(fā)生過敏反應：使用參附注射液48 h內停藥，同時，停藥后予地塞米松等抗過敏藥，且用藥前未使用抗過敏藥；未發(fā)生過敏反應：療程大于7 d，用藥期間未予抗過敏藥。（1）停藥時間：臨床應用參附注射液，療程一般為7～14 d［13］。參附注射液在用藥30 min內發(fā)生不良反應的比例較高，主要發(fā)生于用藥48 h內［14-15］。48 h內停藥且予抗過敏治療的選擇標準，使病例組盡可能準確且完全地納入發(fā)生過敏反應者；用藥大于7 d且未予抗過敏治療的限定，使對照組盡可能排除發(fā)生過敏反應者；（2）停藥后處理藥物過敏反應的治療：停用致敏藥物或可疑藥物。若停藥后癥狀無改善，應抗過敏治療，如鈣制劑、維生素C、抗組胺藥及腎上腺皮質激素［16］。停藥并予抗過敏治療，可以推測該藥物發(fā)生了過敏反應。

巢式病例對照研究最早由美國流行病學家Mante1提出，稱其為綜合性病例對照研究（synthetic case contro1study）［17］。方法可概括為以隊列中隨訪期內發(fā)生研究疾病的全部病例為病例組，再根據(jù)病例發(fā)病時間，在研究隊列的非病例中按年齡、性別、住址、民族等，匹配1個或多個對照，組成對照組，然后抽取已收集到的2組患者相關信息和生物標本做必要的化驗、整理作統(tǒng)計分析。巢式病例對照研究是目前較為適合于中藥注射劑上市后過敏反應研究的藥物流行病學方法之一，其優(yōu)勢在于通過匹配，可在一定程度上減少或避免混雜因素，使過敏組與對照組之間具有較好的均衡性和可比性［10，18］。本研究采取1個病例匹配4個對照的方法，病例組與對照組性別、年齡匹配良好。

3.2 結果分析 本研究回顧性地分析734例參附注射液疑似過敏反應的影響因素。發(fā)現(xiàn)與入院病情、溶媒、單次劑量、合并用藥有關，與過敏史無關。

病例組與對照組比較，入院病情有顯著差異（P＜0.01），且病例組入院危急比例較對照組低。這與以往研究結果［19-20］不一致。本研究的“入院病情”數(shù)據(jù)來自HIS系統(tǒng)，分“危急”、“一般”兩個選項，由接診醫(yī)生勾選，故個人對其評判的主觀性較強。入院病情與過敏反應的關系有待嚴格的前瞻性研究證實。

研究提示［6-7，21］，單次給藥劑量相對較大，聯(lián)合用藥較多，發(fā)生不良反應的傾向越大，這與本研究結果一致。

雖然，藥物過敏反應的發(fā)生不取決于劑量，但反應程度明顯與劑量有關［22］。因此，參附注射液過敏反應與單次給藥劑量的關系應理解為單次給藥劑量越大，過敏反應的程度越明顯。另外，參附注射液主要成分烏頭類生物堿既是藥效成分也是毒性成分。其中，雙酯型烏頭堿（如烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿等）有較大的毒性（口服雙酯類生物堿3～4 mg即可致人死亡）［23］，須警惕藥物過量。

中藥注射液本身成分比較復雜，含有色素、鞣質、淀粉、蛋白質等大分子有機化合物，在一定的條件下，與血漿蛋白的氨基結合成抗原抗體復合物，激活機體免疫系統(tǒng)，誘發(fā)過敏反應［24］。不恰當?shù)芈?lián)合用藥，可能引起理化反應，為過敏反應的發(fā)生創(chuàng)造條件。

溶媒可能是參附注射液疑似過敏反應的影響因素，與相關研究報道結果一致［6，25］。參附注射液說明書寫明用葡萄糖注射液稀釋，伴有糖尿病等特殊情況時，改用0.9%氯化鈉注射液稀釋后使用。

本研究數(shù)據(jù)表明，參附注射液過敏反應與過敏史無關，這與既往普遍認識不一致。分析其中原因，過敏史主要是通過詢問患者本人得出的，部分患者不清楚自己有無藥物過敏。臨床對藥物過敏史記載不詳，多重原因導致HIS系統(tǒng)中“過敏史”這一項信息的準確性有待推敲。

3.3 過敏反應的預防 為減少參附注射液過敏反應的發(fā)生，應嚴格控制其質量，臨床運用中醫(yī)理論為指導辨證論治。按照說明書用法用量（用藥方式可予靜脈滴注、肌內注射、靜脈推注，一次最大劑量分別為100、4、20 mL，宜用5%葡萄糖稀釋）使用，減少聯(lián)合用藥，避免與丙泊酚、羅哌卡因、烏司他丁、磷酸肌酸鈉、維生素C、胸腺肽、泮托拉唑同時使用。特列上述藥物的適應癥，有助于避免在這些情況下選用可疑藥物。連續(xù)輸注液體時，組與組之間應使用氯化鈉液體間隔續(xù)滴。對于病情

危重者用藥尤需謹慎，要加強巡視。如出現(xiàn)不良反應應立即停藥并對癥處理。

3.4 研究方法的優(yōu)劣 關于參附注射液引起不良反應的報道不多見［26］，本研究方法獲得數(shù)據(jù)不依賴于文獻報道，樣本量大，且簡單、可行，選擇偏倚較小。其局限性在于HIS提供的是回顧性數(shù)據(jù)，臨床信息不夠全面。如果能獲悉停止使用參附注射液后癥狀有無改善，采取結合病程記錄輔助分析的方法，可提升其論證強度。另外，回顧性研究本身不能規(guī)定患者使用的劑量、溶媒、聯(lián)合用藥等干預因素，因而可疑過敏因素的最終發(fā)現(xiàn)與確定還需要藥學實驗與臨床前瞻性研究等進一步證實。

參考文獻：

［1］ 趙光樹，周麗娜.參附湯源流發(fā)展與臨床應用［J］.中成藥，2000，22（6）：440-441.

［2］ 李廷謙，馬建昕，周宇丹.參附注射液臨床應用及不良反應調查［J］.中國循證醫(yī)學雜志，2009，9（3）：319-322.

［3］ 楊 勇，任長虹，吳曉丹.參附湯“心腦同治”理論初探［J］.世界中醫(yī)藥，2014，9（10）：1286-1288.

［4］ 劉宇娜，鄭思道，吳紅金.對MEDLINE收錄參附湯相關文獻的分析［J］.世界中西醫(yī)結合雜志，2012，7（11）：921-925.

［5］ 柏 冬，劉麗梅，岳廣欣，等.參附注射液臨床應用的文獻梳理［J］.環(huán)球中醫(yī)藥，2014，7（1）：68-72.

［6］ 付瑩坤，謝雁鳴.參附注射液臨床應用及其不良反應文獻分析［J］.中國中藥雜志，2012，37（18）：2796-2799.

［7］ 吳朝霞，付世龍.參附注射液致不良反應130例文獻分析［J］.中國藥房，2014，25（16）：1496-1498.

［8］ 莊 嚴，謝邦鐵，翁盛鑫，等.中藥上市后再評價HIS“真實世界”集成數(shù)據(jù)倉庫的設計方法探討［J］.中國中藥雜志，2011，36（12）：2880-2882.

［9］ 楊 薇，謝雁鳴，莊 嚴.基于HIS“真實世界”數(shù)據(jù)倉庫探索上市后中成藥安全性評價方法［J］.中國中藥雜志，2011，36（12）：2779-2781.

［10］ 肖 穎，趙玉斌，謝雁鳴.巢式病例對照研究在中藥注射劑上市后安全性研究中的應用［J］.中國中藥雜志，2011，36（20）：2796-2798.

［11］ Petri H，de Vet H C，Naus J，et al.Prescription sequence ana1ysis：a new and fastmethod for assessing certain adverse reactions of prescription drugs in 1arge popu1ations［J］.Stat Med，1988，7（11）：1171-1175.

［12］ 楊長明，張曉偉，王徐東.我國HIS的發(fā)展及未來趨勢［J］.經濟師，2010（4）：223.

［13］ 趙江林，劉建紅.參附注射液的臨床應用進展［J］.中國藥事，2010，24（5）：510-513.

［14］ 吳朝霞，付世龍.參附注射液致不良反應130例文獻分析［J］.中國藥房，2014，25（16）：1496-1498.

［15］ 賀定金，瞿艷紅.60例參附注射液不良反應分析［J］.中國藥物警戒，2014，11（3）：160-162.

［16］ 陳季強，唐法娣.藥源性疾病：基礎與臨床［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，1997：517-518.

［17］ Mante1N.Synthetic retrospective studies and re1ated topics ［J］.Biometrics，1973，29（3）：479-486.

［18］ Ernster V L.Nested case-contro1 studies［J］.Prev Med，1994，23（5）：587-590.

［19］ 李松楊.參附注射液引起頻發(fā)房性早搏［J］.藥物不良反應雜志，2009，11（4）：277-278.

［20］ 魏亞東，吳水生.論中藥不良反應與患者機體狀態(tài)的關系［J］.福建中醫(yī)學院學報，2001，11（3）：45-46.

［21］ 李延謙，馬建明，周宇丹.參附注射液臨床應用及其不良反應調查［J］.中國循證醫(yī)學雜志，2009，9（3）：319-322.

［22］ 顧瑞金，龐 立，于秀麗，等.變態(tài)反應病診斷治療學［M］.北京：北京醫(yī)科大學—中國協(xié)和醫(yī)科大學聯(lián)合出版社，1998：470.

［23］ Wong S K，Tsui S K，Kwan S Y.Ana1ysis of proprietary Chinesemedicines for the presence of toxic ingredients by LC/MS/ MS［J］.JPharm Biomed Anal，2002，30（1）：161-170.

［24］ 鐘洪蘭.輸液反應的原因分析和處理［J］.廣東藥學，2002，12（4）：47-49.

［25］ 杜國安，付志榮，陳世明，等.中藥注射劑不良反應的原因及預防對策［J］.時珍國醫(yī)國藥，2005，16（9）：928-929.

［26］ 馮青根.參附注射液治療充血性心力衰竭的療效觀察［J］.上海中醫(yī)藥雜志，1999，33（9）：16-17.

Influencing factors of suspected anaphylaxis induced by Shenfu Injection in 734 patients

BAIYang1，2， YANGWei1， LIU Huan1*， ZENG Xian-bin3， ZHUANG Yan4， XIE Yan-ming1

（I.Institute of Basic Research in ClinicalMedicine，China Academy of ChineseMedical Sciences，BeiJing IOO7OO，China；2.Graduate School，China A-cademy of ChineseMedical Sciences，BeiJing IOO7OO，China；3.Renmin University of China，BeiJing IOOS72，China；4.The PLANavy General Hospital，BeiJing IOOO4S，China）

ABSTRACT：AIM To screen inf1uencing factors of suspected anaphy1axis induced by Shenfu Injection according to information provided by twenty hospita1s nationwide.METH0DS In a prescription sequence ana1ysis combined with prospective nested case-contro1 study，we se1ected those patients who took anti-a11ergy drugs such as dexamethasone were se1ected as case group after dropping Shenfu Injection and matching contractgroup in a ratio of 1∶4.Wemain1y determined the re1ationships between the conditions of patients on admission，a11ergic history，so1vent，sing1e dose and drug combination and anaphy1axis.RESULTS The conditions of patients on admission，so1vent，sing1e dose and drug combination made the difference with statistica1 significance between the two groups （P＜0.05，P＜0.01），buta11ergic history did not（P＞0.05）.C0 NCLUSI0 N So1vent，sing1e dose and drug combination are re1ated to suspected anaphy1axis induced by Shenfu Injection.High sing1e dose and inappropriate drug combination may cause anaphy1axismore easi1y.

*通信作者：劉 峘（1968—），女，副研究員，研究方向為中醫(yī)藥臨床評價。Te1：（010）64014411-3351，E-mai1：huananne@sina.com

作者簡介：白 洋（1991—），女（哈尼族），碩士，從事心血管方面研究。E-mai1：yyaqeby@163.com

基金項目：科技部國家科技重大專項課題“重大新藥創(chuàng)制”（2015ZX09501004-001-009）；國家自然科學基金面上項目（81473798）；中國中醫(yī)科學院科技創(chuàng)新團隊建設項目（PY1303）；中國中醫(yī)科學院基本科研業(yè)務費自主選題項目（Z0406）

收稿日期：2015-05-12

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.03.007

中圖分類號：I287

文獻標志碼：A

文章編號：1001-1528（2016）03-0505-06