肺部腫瘤治療電場的新進展

吳清輝，馮 剛

(1.電子科技大學醫學院，四川 成都 610072；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院胸外科，四川 成都 610072)

肺部腫瘤治療電場的新進展

吳清輝1，馮 剛2△

(1.電子科技大學醫學院，四川 成都 610072；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院胸外科，四川 成都 610072)

腫瘤治療電場(tumor treating fields，TTFields)是基于特定的低強度中頻電場(100～300 kHz)，通過擾亂紡錘體微管排列和干擾細胞胞質分裂來阻止有絲分裂，進而導致細胞死亡，且毒副作用小。其于2011年經美國FDA批準，用于治療復發性多形性膠質母細胞瘤，并通過了CE的批準，用于IIIB期肺癌的治療。但其可能的作用機制尚未完全明了。文章對TTFields最新研究進展進行綜述，以促進對TTFields的了解。

腫瘤治療電場；膠質母細胞瘤；非小細胞肺癌

腫瘤治療電場(tumor treating fields，TTFields)是基于特定的低強度、中頻(100～300 kHz)、可變換的電場，通過發出持續的、非侵襲性的電場到達腫瘤區域來抗腫瘤治療[1]。TTFields能迅速導致腫瘤細胞分裂，在有絲分裂中，處于有絲分裂后期開始階段的細胞暴露于TTFields時，表現為不可抑制的細胞分裂[2]，而對非分裂細胞無作用，且毒副反應低[3]。2011年，TTFields通過美國FDA的審批，作為復發性多形性膠質母細胞瘤(glioblastomamultiforme，GBM)一線治療失敗后的二線治療[4]。TTFields在對肺癌的III期臨床試驗中，也表現出驚人的效果，并通過了CE的批準，用于IIIb期肺癌治療[5]。TTFields作為一項新技術，同時具備很好的便攜性、可穿戴，可操作性強[6]。

1 TTFields的作用機制

自1980年起，電場就被普遍用于生物和醫學范疇，涵蓋殺死微生物、細胞融合、基因轉染和腫瘤治療等[7]。Eilon等[8]通過觀察TTFields分別與紫杉醇、阿霉素、環磷酰胺、達卡巴嗪等化療藥聯合作用于人乳腺癌和人膠質瘤細胞系，結果表明：結合TTFields，化療藥物的效能可提升1～3個數量級。Rosa等[9]研究了中國倉鼠卵巢細胞系的親代無性衍生物(C11)、人乳腺癌細胞系(MCF-7)及人乳腺癌細胞系(MDA-MB-231)在單獨使用TTFields或結合紫杉醇、阿霉素情況下的細胞變化，結果顯示TTFields聯合紫杉醇、阿霉素能降低上述細胞生存率。但他們均未從細胞分子水平上闡述相關機制。

Moshe等[1]指出，TTFields能干擾正常的有絲分裂，并導致染色體分裂出錯，細胞核增多。同時，TTFields通過擾亂紡錘體微管蛋白排列和干擾胞質分裂來阻止有絲分裂并導致細胞死亡[11]。Nidhi等[10]也表示，與化療及放療不同的是，TTFields能干擾細胞從有絲分裂中期到后期的過程，當處于有絲分裂時的細胞暴露于TTFields之下，細胞有絲分裂隨著不可逆的細胞膜破裂的同時，有絲分裂到中期也就停止。而這可能與有絲分裂胞裂蛋白2、6、7有關，TTFields通過干擾這些處于分裂中期的特殊關鍵蛋白來阻止有絲分裂，從而造成有絲分裂停止，繼而導致細胞死亡。

2 TTFields在惡性腫瘤方面的應用

2.1 TTFields在GBM中應用 目前，TTFields在GBM中應用最普遍。GBM是發病率高且進展較快的腦部原發性惡性腫瘤，占腦部原發性惡性腫瘤的30%～50%[12]，并且隨年齡增長，發病率越高[13]。其中位生存期為12～18月，同時GBM易復發，目前并沒有廣泛認可和有效的標準治療方式來治療GBM[14]。而TTFields的出現，或許是GBM的一種標準治療方式[15]。TTFields在體內、體外試驗中，均能夠抑制GBM細胞復制[16]。在TTFields結合貝伐單抗治療GBM患者的試驗中，其結果表明，TTFields能夠延長患者的生存時間、提高患者的生活質量[17]。George等[18]研究也表明TTFields結合貝伐單抗能延長患者中位總生存期。Roger等[19]研究GBM患者在接受常規放化療后再接受TTFields+替莫唑胺或單用替莫唑胺治療，結果顯示常規的放、化療后再聯用TTFields+替莫唑胺能延長患者的無進展生存期及總生存期。但是TTFields在大腦中分布是不均一的，高電場強度集中于腦室，尤其是前額和枕骨大孔處，復發性腦瘤遠離原發性膠質瘤并位于相對于低電場強度區域，因此TTFields治療GBM需要考慮顱內分布不均一性[20]。

2.2 TTFields在非小細胞肺癌方面的應用 惡性腫瘤患者死亡原因的第一位是肺癌，而非小細胞肺癌在肺癌中占有很大的比例[21]。在治療非小細胞肺癌方面，TTFields對進展期非小細胞肺癌有一定的抑制能力[22]。Giladi等[23]通過體外、體內試驗，觀察TTFields聯合培美曲塞、順鉑、紫杉醇對NSCLC的影響，結果顯示TTFields聯合化療藥相比于單一的化療藥能提高化療效能，同時TTFields聯合化療藥在治療非小細胞肺癌上可能出現額外效應。通過I/II期臨床試驗，TTFields聯合培美曲塞治療非小細胞肺癌與培美曲塞單用治療非小細胞肺癌相比，其療效更有效、更安全，并且能提高患者的中位生存期及治療有效率[24]。同時，臨床試驗表明，TTFields能夠有效治療某種肺癌，但其治療效能依賴于其電場強度。人體內電場強度很大程度上依賴于其皮膚和皮下脂肪的傳導性。此外，泄氣的肺組織的傳導性明顯高于充滿氣體的肺組織。因此，必須要了解TTFields如何隨患者呼吸改變來改變其強度[25]。

2.3 TTFields在其他惡性腫瘤方面的應用 體內、外試驗皆表明，TTFields具有抑制多種癌細胞增殖，誘使癌細胞凋亡的能力，如對人黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌及卵巢癌細胞等均有療效[5]。同時，Kirson等[26]還指出，TTFields不僅可以治療原發部位的進展期腫瘤，還能夠防止轉移性腫瘤播散至肺。尤其是阻止肺轉移腫瘤的生長與進展[27]。

3 TTFields的治療特點

TTFields作為一種新的腫瘤治療方法，相較于傳統的手術、放化療，有許多潛在性優勢。第一，TTFields將絕緣電極置于惡性腫瘤生長部位外周的皮膚，故可覆蓋人可能發生癌變的幾乎所有部位，如肺、肝、腦等[3]。第二，據報道，TTFields治療副反應除了電極片與皮膚接觸部位可能發生輕度皮炎外，尚未見其他副反應出現，亦不會對心臟，神經系統產生影響[28]。第三，TTFields與化療藥合用時不會增加化療藥物的毒性反應[8]。第四，TTFields作為可佩戴的設備，患者可隨意安排時間自行治療，卻不影響患者日常生活[6]。

4 總結與展望

綜上，TTFields具有很好的應用前景，雖然其作用機制尚未完全明確，但在治療實體腫瘤方面，TTFields可能是一個新的突破點。目前而言，TTFields在治療膠質瘤、非小細胞肺癌方面有一定的療效，而在胃腸腫瘤、腎腫瘤的治療上是否有相似的療效，還有待于進一步研究。韓睿等[29]指出中醫藥干擾癌細胞有絲分裂過程與TTFields的主要機制相似，且二者的毒副作用均很低，若能將二者聯合應用，無疑是探索高效低毒的腫瘤治療手段的一條新途徑。因此，TTFields無論是單用于惡性腫瘤還是與化療藥物合用，或者與中醫藥合用的研究，都具有巨大的社會效益。

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Progress in tumor treating fields of lung

WU Qing-hui1，FENG Gang2

四川省科技廳科研基金資助項目(編號：2015JY0271)

R734.2

B

1672-6170(2016)06-0169-03

2016-03-11；

2016-07-20)

△通訊作者