長鏈非編碼RNA HOTAIR與消化系統惡性腫瘤的關系研究進展

楊 鵬，朱世凱，湯首俊，3，楊洪吉，鄧紹平△

(1.四川醫科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院器官移植中心，四川 成都 610072；3.川北醫學院，四川 南充 637000)

△通訊作者

長鏈非編碼RNA HOTAIR與消化系統惡性腫瘤的關系研究進展

楊 鵬1，2，朱世凱2，湯首俊2，3，楊洪吉2，鄧紹平2△

(1.四川醫科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院器官移植中心，四川 成都 610072；3.川北醫學院，四川 南充 637000)

長鏈非編碼RNA (long non-encoding RNAs，lncRNAs)是一類轉錄本長度大于200 nt的不編碼蛋白質的RNA分子。因缺乏可編碼蛋白的開放閱讀區，曾被視為基因轉錄的副產物。近些年大量研究發現在不同的人類腫瘤組織和細胞中伴有lncRNAs的異常表達，在惡性腫瘤的發生發展過程中扮演著重要的角色。其中，同源盒基因轉錄反義RNA(HOX transcript antisense RNA，HOTAIR)在多種消化系統惡性腫瘤組織中顯著異常表達，并與腫瘤發生、侵襲轉移、患者預后等密切相關。本文就近年來lncRNA-HOTAIR與多種消化系統腫瘤的關系研究的最新進展予以綜述，為深入探討HOTAIR在消化系統惡性腫瘤的早期臨床分子診斷與腫瘤靶向治療提供參考。

長鏈非編碼RNA；同源盒基因轉錄反義RNA；惡性腫瘤；消化系統

長鏈非編碼RNA(long non-coding RNAs，lncRNAs)廣泛存在于哺乳動物的基因組中，基因組序列中4%～9%的序列產生的轉錄本是lncRNA(相應蛋白編碼RNA的比例是1%)[1]。近年來，研究證實lncRNAs參與X染色體沉默、基因組印記以及染色質修飾、轉錄干擾、轉錄激活、核內運輸等多種基因表達調控途徑，在腫瘤的發生、發展進程中承擔著重要的作用[2]。近年來對lncRNAs的研究進展迅猛，但仍有大量lncRNAs的功能及具體作用機制尚不完全清楚。

同源盒基因轉錄反義RNA(HOX transcript antisense RNA，HOTAIR)是當前lncRNAs研究中為數不多的熱點之一。研究發現多種消化系統腫瘤如胰腺癌、肝癌、結直腸癌等均存在lncRNA-HOTAIR異常的表達，并與腫瘤發生、侵襲轉移、臨床預后等密切相關。本文綜述近年來HOTAIR在消化系統惡性腫瘤中的異常表達及其與腫瘤關系的研究進展，為進一步探討HOTAIR在消化系統惡性腫瘤的早期臨床分子診斷與腫瘤靶向治療的研究提供參考。

1 HOTAIR的定義及作用機制

HOTAIR是一種典型的反義lncRNA，僅存在于哺乳動物中，具有反式轉錄作用。Rinn等在對人成纖維細胞中轉錄自HOX基因的lncRNA的HOXC基因座的研究中，意外發現了這種特殊的lncRNA，編碼HOTAIR的DNA僅一條鏈可以被轉錄，與HOX基因序列在不同的DNA鏈上，主要通過反式轉錄作用沉默靶染色質。HOTAIR定位于染色體12q13.13的HOXC家族中的位點，HOXC11與HOXC12之間，全長2158nt，共有6個外顯子。HOTAIR基因結構具有高度保守性，但其基因序列保真度低[3，4]。

研究發現HOTAIR通過特異性綁定不同的組蛋白修飾復合體(如LSD1/CoREST/REST復合體、多梳抑制復合體2)，參與調控腫瘤細胞增殖、轉移以及凋亡相關基因的激活或沉默，在腫瘤的發生發展以及轉移過程中發揮重要作用[5]。賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶1(lysine specific demethylase 1，LSD1)屬于胺氧化酶家族成員，通過與共阻遏蛋白(Co-repressor of REST，CoREST)及神經元基因沉默轉錄因子(RE1-silencing transcription factor，REST)三者形成LSD1/CoREST/REST復合體，催化H3組蛋白第4位賴氨酸去甲基化以調控靶基因的轉錄活性[6]。多梳抑制復合體2(polycomb repressive complex 2，PRC2)通過介導H3組蛋白27位賴氨酸三甲基化進而在轉錄水平沉默靶基因，在染色體層面調控目的基因的活性[7]。Tsai等[8]研究發現HOTAIR具有特異性雙向結合能力，3′端結構域與LSD1/REST/CoREST復合體結合，5′端結構域與PRC2復合體結合，同時HOTAIR又可作為“中介”引導LSD1和PRC2形成復合體。當該復合體轉移至靶染色體結合位點，通過催化該結合位點中H3組蛋白27位賴氨酸三甲基化和H3組蛋白第4位賴氨酸去甲基化，以封閉該目的基因，以致相應染色體下游基因沉默。進一步研究發現，PRC2功能區域結合位點映射于HOTAIR的1～300核苷酸，而LSD1功能區域結合位點映射于HOTAIR的1500～2146核苷酸[9]。通過RNA印跡技術證實，PRC2和LSD1與HOTAIR結合的結構域具有廣泛不同的二級結構，表明HOTAIR存在兩個獨立的結合位點以分別結合PRC2、LSD1，在PRC2及LSD1之間起著“中介”作用[10]。

2 HOTAIR與消化系統惡性腫瘤的關系

目前，在多種消化系統腫瘤中均發現異常表達的HOTAIR，其可通過調控PRC2或LSD1蛋白復合體的形成，引起與腫瘤細胞增殖、轉移或凋亡相關基因轉錄水平激活或沉默，導致腫瘤細胞的惡性增殖及遠處轉移，從而影響腫瘤患者的疾病進程以及臨床預后。

2.1 HOTAIR與胰腺癌 近年來，研究表明HOTAIR可能是一種原癌基因，在胰腺癌發生發展中起著重要的作用。Kim等[11]研究發現HOTAIR在胰腺癌組織中表達水平顯著上調，與胰腺癌周圍淋巴結轉移及遠處浸潤密切相關，并且異常表達HOTAIR還是影響胰腺癌患者臨床預后的重要因素之一。另有學者在體外實驗研究證實當將胰腺癌細胞中HOTAIR基因敲除，癌細胞的增殖及細胞周期明顯減緩，并能誘導癌細胞的凋亡[12，13]。目前認為HOTAIR主要通過PRC2依賴性和非PRC2依賴性兩種途徑來介導下游基因表達調控，影響腫瘤的惡性進展[14]?？梢姡琀OTAIR有望成為胰腺癌早期診斷以及判斷預后的重要指標。

2.2 HOTAIR與肝癌 研究發現在原發性肝癌中同樣存在HOTAIR異常高表達的現象。Geng等[15]人研究發現HOTAIR在肝癌細胞中的表達水平明顯高于正常肝細胞，同時肝癌組織中HOTAIR的表達水平顯著高于癌旁正常肝組織。另有學者發現HOTAIR的表達水平與肝癌的復發轉移呈顯著正相關，并影響肝癌患者的總生存時間[16]。同時Yang等[17]研究表明HOTAIR的高表達可能成為影響肝細胞癌患者術后復發的獨立危險因素。深入研究發現沉默HOTAIR表達可激活TNF-α誘導的細胞凋亡，使肝癌細胞的增殖和遠處浸潤能力顯著降低，同時也提高了癌細胞對多柔比星和順鉑的敏感性。研究還發現HOTAIR缺失可減緩肝癌細胞增殖，這對控制腫瘤細胞的侵襲及轉移非常重要[18]。以上這些研究結果表明HOTAIR表達的上調與肝癌的發展、轉移、復發以及腫瘤耐藥性等密切相關。筆者推測HOTAIR未來有可能作為肝癌診治新的切入點，為肝癌靶向治療提供一個新的有效的可能靶點。

2.3 HOTAIR與結直腸癌 HOTAIR在結直腸癌組織中表達也出現異常升高的現象，并與腫瘤的侵襲轉移有關。Kogo等[19]研究發現HOTAIR在結直腸癌組織中的表達水平較癌旁組織明顯上調，同時還發現伴有HOTAIR高表達的患者更早發生如肝臟等遠處轉移，并且臨床預后也更差。此外，大量研究發現HOTAIR的高表達可能是誘發結直腸癌并促進腫瘤轉移的重要因素之一[20]。HOTAIR高表達的患者，多數同時伴有全基因組范圍內PRC2作用的增強，最終直接影響結直腸癌患者病情的轉歸及預后[21]。這結果也提示未來在臨床診治過程中可通過檢測HOTAIR在癌組織中的表達水平，以輔助判斷結直腸癌患者的預后。

2.4 HOTAIR與胃腸間質瘤 胃腸道間質瘤組織中HOTAIR的表達水平也出現顯著增高，并參與腫瘤細胞增殖、侵襲以及轉移等過程。Niinuma等[22]發現HOTAIR在胃腸道間質瘤組織中表達水平明顯增高，伴有HOTAIR高表達的胃腸道間質瘤患者總生存率及無病生存率均較差。同時體外實驗也證實敲除了HOTAIR的胃腸間質瘤細胞增殖侵襲的能力明顯降低。Xu等[23]通過分析臨床資料發現胃腸間質瘤的腫瘤病理分級和遠處轉移同HOTAIR的表達量密切相關[24]。進一步研究證實通過干擾腫瘤細胞中HOTAIR的表達水平以降低HOTAIR靶基因表達量，癌細胞的增殖侵襲能力明顯下降[25]。因此，可以推測HOTAIR有望成為未來胃腸間質瘤臨床分子診斷的新指標和有效靶向治療的靶點。

3 展望

HOTAIR在多種消化系統腫瘤組織中異常高表達，并且與多種消化系統腫瘤的發生發展、臨床分期、患者預后等關系密切。大量臨床隨訪數據證實伴有HOTAIR表達上調的患者預后比未發現HOTAIR異常表達的患者遠處轉移更早、治療效果及預后更差。筆者相信，HOTAIR將是未來消化系統腫瘤靶向治療研究進程中尋找的有效靶點之一，勢將成為國內外研究的新熱門。當前隨著對HOTAIR相關性研究的不斷深入，有望成為消化系統腫瘤臨床診療、預后判斷以及靶向治療中的一個新的里程碑。雖然近年來對lncRNAs的研究進展迅猛，越來越多的lncRNAs被發現，但仍有大量lncRNAs的具體作用機制及功能尚有待深入研究證實。

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Role of long non-encoding RNA HOTAIR in malignant tumor of digestive system

YANG Peng1，2，ZHU Shi-kai2，TANG Shou-jun2，3，YANG Hong-ji2，DENG Shao-ping2

R735

B

1672-6170(2016)02-0155-03

2015-10-27；

2015-11-26)