抗菌藥物藥物代謝動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)的臨床應(yīng)用

郭蓓寧

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所，上海 200040)

抗菌藥物藥物代謝動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)的臨床應(yīng)用

郭蓓寧

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所，上海 200040)

不恰當(dāng)?shù)目咕幬镞x擇和不合理的給藥方案是導(dǎo)致耐藥發(fā)生和臨床治療失敗的兩大主要因素，通過提高抗生素合理應(yīng)用可能減少或逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥性的發(fā)展，保持現(xiàn)有藥物的抗菌活性。隨著對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)/藥效學(xué)(PD)技術(shù)的不斷開發(fā)，抗菌藥物PK/PD在臨床給藥方案制定、優(yōu)化和個(gè)體化給藥，以及提高臨床療效減少耐藥方面的作用正日益顯現(xiàn)，采用PK/PD原理指導(dǎo)臨床抗菌治療給藥方案的制定和優(yōu)化，對(duì)于提高臨床療效、減少不良反應(yīng)和防止耐藥發(fā)生具有重要意義。

抗菌藥物；PK/PD；臨床應(yīng)用

抗菌藥物是臨床最為常用的一類藥物，按金額計(jì)，抗菌藥物占醫(yī)院使用藥物的20%。抗菌藥物的過度應(yīng)用甚至濫用是全球性問題，造成細(xì)菌耐藥性上升及嚴(yán)重的不良反應(yīng)。2015年3月由奧巴馬簽發(fā)，美國公布了抗擊耐藥細(xì)菌國家行動(dòng)計(jì)劃，大大增加研究經(jīng)費(fèi)的投入，在5項(xiàng)具體措施中的第一項(xiàng)即為提高抗菌藥物的合理應(yīng)用水平，減緩細(xì)菌耐藥性。藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics，PK)/ 藥效學(xué)(pharmacodynamics，PD)研究可將藥物濃度與時(shí)間、抗菌作用結(jié)合起來，闡明抗菌藥物在特定劑量或給藥方案下血液或組織濃度抑菌或殺菌效果的時(shí)間過程，因此，基于PK/PD原理制定的抗菌治療給藥方案，可使抗菌藥物在人體內(nèi)達(dá)到最大殺菌活性和最佳臨床療效和安全性，減少細(xì)菌耐藥性的發(fā)生和發(fā)展。目前，抗菌藥物PK/PD技術(shù)已應(yīng)用于指導(dǎo)抗菌新藥臨床試驗(yàn)中給藥方案的確定、上市后優(yōu)化、藥敏折點(diǎn)的制定及再評(píng)價(jià)，以及指導(dǎo)臨床抗菌治療給藥方案優(yōu)化，本文重點(diǎn)介紹抗菌藥物PK/PD的臨床應(yīng)用。

1 抗菌藥物PK/PD的概念

PK主要研究機(jī)體對(duì)藥物作用的動(dòng)態(tài)變化，如藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄連續(xù)變化的過程，這個(gè)過程可用血液、感染部位體液或組織中的藥物濃度-時(shí)間曲線定量地表現(xiàn)出來； PD)主要研究藥物對(duì)機(jī)體的作用，反映藥物的生物學(xué)效應(yīng)和臨床療效。將PK和PD兩者結(jié)合起來可用于探討濃度-時(shí)間-效應(yīng)三者之間的關(guān)系，能夠更全面和準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)和描述一定的給藥方案下藥物的效應(yīng)隨時(shí)間變化的規(guī)律。抗菌藥物PK/PD研究則探討藥物濃度、時(shí)間與抗菌作用三者關(guān)系，闡明抗菌藥物在特定劑量或給藥方案下血液或組織中藥物濃度抑菌或殺菌效果的時(shí)間過程，因此有效的抗菌治療方案需基于PK和PD相結(jié)合的原則制定，兩者缺一不可。只有將PK與PD結(jié)合起來，才能將抗菌治療的三個(gè)方面：患者、病原菌和藥物的相互作用綜合起來考慮。

與臨床療效或防止耐藥發(fā)生密切相關(guān)的PK/PD參數(shù)主要有三個(gè)：① T>MIC，即血藥濃度大于最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration，MIC)的時(shí)間；②Cmax/MIC，即抗菌藥物血藥峰濃度(Cmax)與MIC的比值；③ AUC/MIC，即藥時(shí)曲線下面積(AUC)與MIC的比值。

2 抗菌藥物PK/PD分類

根據(jù)PK/PD原理，依據(jù)抗菌作用與血藥濃度或作用時(shí)間的相關(guān)性，可將抗菌藥物分為濃度依賴性(concentration-dependent)藥物和時(shí)間依賴性(time-dependent)藥物，再結(jié)合抗生素后效應(yīng)(post antibiotic effect，PAE)的長短可以分為以下三類：①濃度依賴性抗菌藥物：殺菌效果與其藥物濃度相關(guān)，濃度越高，則殺菌效果愈強(qiáng)，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切。主要PK/PD參數(shù)為藥物或游離(f)藥物的血藥峰濃度(Cmax或fCmax)與MIC的比值(Cmax/MIC或fCmax/MIC)以及藥時(shí)曲線下面積(AUC0-24或fAUC0-24)與MIC的比值(AUC0-24/MIC或fAUC0-24/MIC)，其中游離藥物是在血液或者組織中真正發(fā)揮效應(yīng)的這部分藥物，對(duì)于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，常常采用游離藥物的PK/PD參數(shù)來預(yù)測(cè)或評(píng)價(jià)臨床療效。此類藥物往往有較長的PAE，代表藥物為氨基糖苷類和喹諾酮類，可以通過提高濃度的方法提高療效，一般采用一日一次給藥。②時(shí)間依賴性抗菌藥物：藥物濃度在對(duì)病原菌的MIC的4～5倍時(shí)殺菌效果與濃度相關(guān)，但超過該濃度范圍后，殺菌速率達(dá)飽和狀態(tài)，其殺菌效果與藥物濃度大于病原菌MIC的時(shí)間有關(guān)。此類抗菌藥中某些抗菌藥無或有短PAE，主要PK/PD參數(shù)為藥物或游離藥物濃度高于MIC的時(shí)間占給藥間期的百分比(%T>MIC或%fT>MIC)，代表藥物如β-內(nèi)酰胺類的青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、單酰胺類等，對(duì)于這些半衰期短的藥物可以通過提高T>MIC占給藥間期的比例來提高臨床療效。③另一類抗菌藥物亦屬時(shí)間依賴性藥物，且具有較長的PAE，主要PK/PD參數(shù)為AUC0-24/MIC或fAUC0-24/MIC，如糖肽類、替加環(huán)素、利奈唑胺、阿奇霉素、唑類抗真菌藥物等，給藥間隔可適當(dāng)延長，也可通過增加劑量來提高AUC0-24/MIC。

3 抗菌藥物PK/PD的臨床應(yīng)用

3.1 指導(dǎo)臨床給藥方案優(yōu)化 很大一部分的耐藥性問題與藥物不合理使用有關(guān)，抗菌藥物品種的不恰當(dāng)選擇、不合理的給藥方案是導(dǎo)致耐藥發(fā)生和臨床治療失敗的兩大主要因素[1]，通過提高抗生素合理應(yīng)用可能減少或逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥性的發(fā)展，保持現(xiàn)有藥物的抗菌活性。另一方面，臨床上相同的給藥方案的療效往往不同，甚至出現(xiàn)部分治療失敗的病例，其中相同藥物劑量在不同的患者的感染部位的藥物濃度差異大是重要的原因之一。我國的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》(2015版)指出：除了盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物，還應(yīng)當(dāng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點(diǎn)制訂抗菌治療方案，根據(jù)病原菌、感染部位、感染嚴(yán)重程度和患者的生理、病理情況及抗菌藥物藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)證據(jù)制訂抗菌治療方案，包括抗菌藥物的選用品種、劑量、給藥次數(shù)、給藥途徑、療程及聯(lián)合用藥等，正是由于患者不同的生理、病理情況會(huì)改變抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)，從而最終影響抗菌藥物的臨床療效，基于PK/PD原理而提出的。因此，采用PK/PD原理指導(dǎo)臨床抗菌治療給藥方案的制定和優(yōu)化，對(duì)于提高臨床療效、減少不良反應(yīng)和防止耐藥發(fā)生具有重要意義。

在臨床診斷明確后，醫(yī)師可能面臨不同的患者群體，尤其是重癥感染、老年、兒童、肥胖患者等特殊人群，而目前大部分抗菌給藥方案往往不是針對(duì)這些人群制定的，研究發(fā)現(xiàn)重癥感染患者中就有相當(dāng)比例的藥物暴露量不達(dá)標(biāo)的情況[2，3]。重癥感染患者由于以下病理生理的改變，如心輸出量、藥物組織穿透性的改變、肝腎等器官功能不全、全身毛細(xì)血管通透性的增加、低蛋白血癥以及體外循環(huán)裝置的使用，往往導(dǎo)致抗菌藥物主要是親水性藥物在重癥感染患者中的體內(nèi)過程(藥動(dòng)學(xué))的變異很大，也就是不同的患者使用同一劑量后藥物的血液或組織中藥物濃度差異大，主要表現(xiàn)為由于急性腎功能衰竭、肝功能衰竭使得藥物清除減少導(dǎo)致藥物濃度的升高，另外，藥物表觀分布容積的增大、血漿蛋白結(jié)合率的降低、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合癥所致藥物經(jīng)腎清除速率加快、全身毛細(xì)血管通透性的增加、以及靜脈補(bǔ)液、持續(xù)性腎臟替代治療或強(qiáng)心劑的使用導(dǎo)致親水性抗菌藥物的血藥濃度降低，多種情況并存往往使得臨床醫(yī)師很難判斷重癥感染患者的血藥濃度是否會(huì)處于有效治療濃度范圍內(nèi)[4]。另一方面，由于醫(yī)院環(huán)境中抗菌藥物的廣泛使用從重癥感染患者體內(nèi)分離的致病菌往往存在敏感性下降的情況[5]。

因此，針對(duì)重癥感染患者，按照常規(guī)給藥方案治療，達(dá)到PK/PD目標(biāo)靶值的達(dá)標(biāo)概率(PTA)往往較低，也就是給藥劑量或者給藥方案無效。而利用PK/PD技術(shù)則可通過小樣本的重癥感染患者藥動(dòng)學(xué)特征構(gòu)建大樣本群體藥動(dòng)學(xué)模型，再通過蒙特卡羅模擬(monte carlo simulation，MCS)方法篩選出可達(dá)臨床或微生物療效目標(biāo)靶值的最優(yōu)給藥方案，提供臨床應(yīng)用。在這部分患者人群中開展的給藥方案優(yōu)化或者療效評(píng)價(jià)研究結(jié)果對(duì)提高臨床療效，尤其是β-內(nèi)酰胺類抗生素治療耐藥菌重癥感染貢獻(xiàn)很大，通過提高劑量、縮短給藥間隔、延長靜脈滴注時(shí)間(滴注時(shí)間延長至3～4小時(shí)，占給藥間期的40-50%)甚至24小時(shí)持續(xù)滴注的措施大大提高了治療的成功率[6，7]。而對(duì)于氨基糖苷類藥物從一天三次給藥改為日劑量一次給予的方式轉(zhuǎn)變，氟喹諾酮類、萬古霉素、利奈唑胺、多粘菌素等藥物的給藥方案優(yōu)化均是基于PK/PD技術(shù)的應(yīng)用。

3.2 感染部位的PK/PD研究 一般而言，感染組織中PK/PD分析結(jié)果與臨床療效結(jié)果相關(guān)性最好，但多數(shù)情況下難以獲得組織PK數(shù)據(jù)，通常以血液循環(huán)PK數(shù)據(jù)來代替組織PK數(shù)據(jù)。考慮到細(xì)菌性感染常發(fā)生在細(xì)胞外液，抗菌藥在細(xì)胞外液的游離濃度一般與血液循環(huán)中的游離濃度具一致性，因而用抗菌藥物在血漿的PK參數(shù)反映其在感染病灶組織中的暴露量和維持時(shí)間是可行的。但對(duì)于肺部組織、中樞神經(jīng)(腦脊液)、骨骼和皮膚組織等，組織濃度和血漿濃度會(huì)存在顯著差異，如，抗菌藥物在組織和體液中的濃度可能顯著高于或低于血漿濃度，大部分抗菌藥物腦組織與血液中的的藥物暴露量比值在0.01～1之間，采用血液PK/PD參數(shù)就可能高估中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的療效[8，9]。此外，對(duì)于主要經(jīng)過膽道、腎臟排泄的藥物，其在膽汁或尿液的濃度也可能明顯超過血漿濃度，在此種情況下，應(yīng)以組織的PK參數(shù)對(duì)給藥方案進(jìn)行評(píng)價(jià)。

3.3 個(gè)體化給藥 抗菌藥物的PK/PD技術(shù)可應(yīng)用于個(gè)體化給藥，個(gè)體化給藥的目的在于在臨床常規(guī)劑量的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的特定生理病理特點(diǎn)以及藥物的藥動(dòng)學(xué)特性進(jìn)行個(gè)性化給藥方案調(diào)整，以達(dá)到最優(yōu)的藥物體內(nèi)暴露量從而提高抗菌藥物的臨床療效、減少不良反應(yīng)和耐藥的發(fā)生。

目前有兩種個(gè)體化給藥劑量的計(jì)算方法，一種是采用劑量列線圖的方法來獲得患者的日劑量，另一種則采用個(gè)體化劑量優(yōu)化軟件計(jì)算患者的最優(yōu)給藥方案。第一種方法是首先找到某一藥物的清除率與肌酐清除率之間的線性關(guān)系，再將藥物靜滴速率、藥物清除率及目標(biāo)血藥濃度三者間建立數(shù)學(xué)方程，最終建立患者特定目標(biāo)穩(wěn)態(tài)血藥濃度下日劑量與肌酐清除率線性關(guān)系的劑量列線圖，在確定目標(biāo)血藥濃度后可以依據(jù)患者的肌酐清除率通過查找劑量列線圖獲得日劑量[10，11]。第二種方法則是將治療藥物濃度監(jiān)測(cè)(TDM)與劑量優(yōu)化相結(jié)合，用于指導(dǎo)臨床醫(yī)師給藥方案的調(diào)整。首先通過TDM獲得患者第一劑用藥后的血藥濃度，然后將患者的性別、年齡、體重、肌酐清除率等信息以及血藥濃度、患者給藥方案等一起輸入計(jì)算機(jī)軟件，經(jīng)特定的劑量優(yōu)化程序(如貝葉斯非參數(shù)方法個(gè)體化劑量優(yōu)化軟件BestDose、RightDose)計(jì)算后預(yù)測(cè)此患者的連續(xù)多劑給藥后的血藥濃度，然后依據(jù)設(shè)定的PK/PD目標(biāo)靶值或目標(biāo)濃度，計(jì)算得到此患者的最優(yōu)給藥方案或劑量，供臨床醫(yī)師調(diào)整[12～14]。

這兩種方法都需要收集特定患者群體的血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果、生理、病理信息，分別建立劑量列線圖或群體藥動(dòng)學(xué)模型，然后依據(jù)某一患者的信息獲得個(gè)體化的給藥劑量，前者臨床醫(yī)師可按圖索驥，直接看圖就能找到需要給藥的劑量，操作相對(duì)簡(jiǎn)單，但需要獲得患者的穩(wěn)態(tài)血藥濃度數(shù)據(jù)，在氨基糖苷類藥物和萬古霉素應(yīng)用較多，缺點(diǎn)是很少有針對(duì)重癥患者的列線圖，需要臨床醫(yī)師依據(jù)經(jīng)驗(yàn)推算；后者需要特定的軟件，國外開發(fā)了BestDose、DoseMe等一系列基于PK/PD模型的劑量優(yōu)化軟件，大部分為免費(fèi)軟件，并安裝于智能手機(jī)或者ICU患者床旁計(jì)算機(jī)終端中，此方法更精確，一般在第一劑用藥后就監(jiān)測(cè)血藥濃度，需要在數(shù)小時(shí)內(nèi)獲得患者用藥后的血藥濃度、藥敏結(jié)果，并馬上輸入軟件，計(jì)算下一給藥劑量，反饋和調(diào)整更快更及時(shí)[15]。

哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南等為重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)治療重癥耐藥菌感染的常用β-內(nèi)酰胺類抗生素，而重癥感染患者由于病理生理的眾多改變，往往導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺類抗生素在重癥感染患者中的體內(nèi)過程(藥動(dòng)學(xué))的變異很大[16]。目前國外臨床上開展TDM的抗菌藥物主要有氨基糖苷類藥物慶大霉素、阿米卡星、奈替米星，糖肽類藥物萬古霉素和抗真菌藥物伏立康唑，并且對(duì)于提高臨床療效起到了積極作用，而β-內(nèi)酰胺類抗生素并未列入常規(guī)監(jiān)測(cè)之中。對(duì)于常規(guī)劑量不能達(dá)到PK/PD靶值療效不佳的患者，臨床上可以采用延長滴注時(shí)間的方法使得f%T>MIC達(dá)到目標(biāo)靶值之上從而提高藥物的抗菌療效[17，18]，但是在重癥感染患者中即使24 h持續(xù)靜滴也還有20%比例的患者不能達(dá)到靶值[6]，往往與重癥感染患者對(duì)美羅培南等β-內(nèi)酰胺類抗生素的清除率增加有關(guān)[19]，對(duì)于這些未達(dá)目標(biāo)靶值導(dǎo)致臨床療效不佳的患者就可進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，根據(jù)監(jiān)測(cè)獲得的血藥濃度進(jìn)行個(gè)體化給藥劑量的計(jì)算，然后進(jìn)行給藥劑量或方案的調(diào)整，國外已經(jīng)對(duì)美羅培南、萬古霉素、哌拉西林和伏立康唑等藥物開展了個(gè)體化給藥，采用個(gè)體化給藥的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式獲得良好的臨床療效[15]，值得國內(nèi)借鑒和開展。

隨著對(duì)PK/PD技術(shù)的不斷開發(fā)，抗菌藥物PK/PD在臨床給藥方案制定、優(yōu)化和個(gè)體化給藥，以及提高臨床療效減少耐藥方面的作用正日益顯現(xiàn)。

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Clinical application of PK/PD analysis of antibacterial agents

GUO Bei-ning

(Institute of antibiotics，Huashan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai 200040，China)

Inappropriate drug choice and suboptimal dosing regimen are two major factors leading to the emergence of drug resistance and poorer clinical outcomes.The situation can be reverted and the antibacterial activity can be conserved when their uses are improved.With the development of new PK/PD technologies，the PK/PD analysis of antibacterial agents play an increasingly important role in the development of clinical dosage regimens，the optimization of pre-existing dosing regimens and the individualization therapy as well as the improvement of the clinical curative effect and the reduction of resistance.Application of PK and PD principles in development and optimization of antibacterial dosing regimens is of crucial importance in the enhancement of success therapy，reduction of adverse effects，and minimization of resistance emergence.

Antimicrobial agents； PK/PD； Clinical application

R453.1；R912

A

1672-6170(2016)02-0038-04

郭蓓寧，女，碩士，教授。中國藥理學(xué)會(huì)化療藥理專業(yè)委員會(huì)委員，上海市藥學(xué)會(huì)藥理專業(yè)委員會(huì)委員，為中國感染與化療雜志、中國抗生素雜志、ActaPharmacologicaSinica等雜志的審稿專家。長期從事抗感染藥物的臨床藥理和臨床前藥理研究，主要研究方向?yàn)榭垢腥舅幬锏乃幋鷦?dòng)力學(xué)/藥效學(xué)研究，專長為藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)研究、藥物分析。

2016-01-15)