唑來膦酸的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用

北京醫(yī)院（100730）車寧

1 作用機(jī)制

唑來膦酸通過抑制破骨細(xì)胞的活化和活化破骨細(xì)胞的增生來抑制骨吸收，減少骨基質(zhì)生長(zhǎng)因子的釋放或抑制癌細(xì)胞粘附于骨基質(zhì)。唑來膦酸與骨有高度親和力，能優(yōu)先被轉(zhuǎn)運(yùn)到骨形成或吸收加速的部位，一旦沉積到骨表面，就會(huì)被具有破骨作用的破骨細(xì)胞攝取。抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨小梁的溶解和破壞，從而阻止腫瘤引起的溶骨性病變、減少骨吸收、減輕疼痛及降低由骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥及其它并發(fā)癥的發(fā)生率。唑來膦酸還可通過抑制甲醛戊酸途徑、阻滯細(xì)胞周期來誘導(dǎo)破骨細(xì)胞和單核細(xì)胞前體細(xì)胞的凋亡，達(dá)到抑制骨吸收的目的[1][2]。

2 臨床應(yīng)用

2.1 腫瘤骨轉(zhuǎn)移 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移是晚期惡性腫瘤患者的常見臨床并發(fā)癥，也是腫瘤患者死亡的重要原因。疼痛是惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的主要癥狀，隨著骨轉(zhuǎn)移灶的擴(kuò)大越來越強(qiáng)烈，給患者造成很大的痛苦及生活上的不便。車建華等[3]采用隨機(jī)對(duì)照研究，56例乳腺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移分為治療組與對(duì)照組，治療組28例給予希羅達(dá)口服化療聯(lián)合唑來膦酸治療。對(duì)照組28例單純給予希羅達(dá)治療。對(duì)兩組進(jìn)行治療并比較和分析治療結(jié)果。結(jié)果：兩組治療的有效率、臨床獲益率分別為57.1%、75.0%和46.4%、60.7%；兩組近期療效、生存質(zhì)量改善及毒副反應(yīng)比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療組骨痛緩解率及骨轉(zhuǎn)移灶修復(fù)率分別是82.1%和75.1%，高于對(duì)照組（42.8%和46.4%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 結(jié)論：希羅達(dá)聯(lián)合唑來膦酸治療乳腺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移具有協(xié)同效應(yīng)，較單用希羅達(dá)近期療效好，骨痛緩解、骨轉(zhuǎn)移灶修復(fù)明顯。

2.2 骨質(zhì)疏松癥 骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病[4]。王仲等[5]將40例絕經(jīng)后激素受體陽性、病情穩(wěn)定的乳腺癌患者，隨機(jī)分為二組，每組20例，觀察組用來曲唑2.5mg/d口服，唑來膦酸4mg靜滴，每3個(gè)月1次，對(duì)照組僅用來曲唑5mg/d口服。每3個(gè)月進(jìn)行疼痛評(píng)分，每年腰椎骨密度測(cè)定1次，觀察患者有無骨折及骨轉(zhuǎn)移。結(jié)果40例患者均隨訪2年，治療組的骨骼疼痛、骨密度與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），二組骨折及骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 結(jié)論：唑來膦酸每3個(gè)月靜脈滴注4mg對(duì)絕經(jīng)后乳腺癌患者內(nèi)分泌治療過程中骨質(zhì)疏松的防治具有臨床應(yīng)用價(jià)值，能明顯改善患者的生存質(zhì)量。

2.3 高鈣血癥 高鈣血癥是惡性腫瘤的一種代謝并發(fā)癥，國(guó)外文獻(xiàn)[6]報(bào)道發(fā)病率10%～20%，當(dāng)血清鈣在4.0mmol/L時(shí)，可發(fā)生威脅生命的高血鈣危象，表現(xiàn)為極度軟弱、精神失常、進(jìn)行性加重的氮質(zhì)血癥甚至昏迷，引起死亡。唑來膦酸能夠通過抑制骨吸收，降低血鈣水平，增加尿鈣排泄，治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥[7]。

2.4 Paget病 該病又稱局限性骨重建異常，也稱變形性骨炎，畸形性骨炎。主要特點(diǎn)是過度骨吸收，繼之形成富含血管和結(jié)締組織的異常編織骨[8]。Reid等[9]的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，以6個(gè)月時(shí)堿性磷酸酶達(dá)到正常或下降75%以上為治療有效，唑來膦酸鹽組治療有效率為96.0%（169/176），88.6%的患者堿性膦酸酶恢復(fù)正常。

2.5 其他應(yīng)用[10][11][12]目前的研究發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖，阻滯細(xì)胞周期，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤細(xì)胞的黏附及入侵對(duì)腫瘤細(xì)胞起到直接抑制作用；與此同時(shí)，其還可以通過抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長(zhǎng)因子的釋放，促進(jìn)γδT細(xì)胞的活化和增殖，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和抑制甲羥戊酸途徑中焦磷酸合酶的活性，使異戊烯焦磷酸大量蓄積，同時(shí)異戊烯焦磷酸與細(xì)胞內(nèi)一磷酸腺苷結(jié)合形成三磷酸腺苷分解類似物蓄積于細(xì)胞中，從而改變細(xì)胞周期蛋白和凋亡蛋白水平，對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)起到間接抑制作用。有關(guān)肺癌、乳腺癌、前列腺癌及肝癌等前期臨床試驗(yàn)提示唑來膦酸與細(xì)胞毒藥物、內(nèi)分泌藥物及靶向藥物聯(lián)合具有一定程度的協(xié)同抗腫瘤作用，并且在抗腫瘤藥物之后序貫應(yīng)用效果更好。

3 不良反應(yīng)

唑來膦酸最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)是流感樣癥狀（約9%），包括骨痛（9.1%）、發(fā)熱（7.2%）疲乏（4.1%）、寒戰(zhàn)（2.9%）、關(guān)節(jié)痛和肌肉痛（約3%），關(guān)節(jié)炎及繼發(fā)性的關(guān)節(jié)腫脹。這些反應(yīng)通常發(fā)生于給藥后3天內(nèi)，為急性期反應(yīng)，且通常在幾天內(nèi)緩解。

唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽，通過抑制破骨細(xì)胞的活性和誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡來抑制骨吸收，可以用于惡性腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移、骨質(zhì)疏松癥、高鈣血癥等的治療，其治療具有給藥劑量小，給藥方便，依從性好等優(yōu)點(diǎn)。特別是近幾年，對(duì)唑來膦酸輔助抗腫瘤藥物直接或間接的抑制腫瘤生長(zhǎng)的研究，大大拓寬了唑來膦酸在臨床使用的范圍，隨著研究的深入，唑來膦酸的使用將有更好的前景。