自發(fā)性腦出血急性期的治療進展

宋建建，袁光，王志興，牛德營，翟乃池

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬淄博市中心醫(yī)院，山東淄博255036)

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自發(fā)性腦出血急性期的治療進展

宋建建，袁光，王志興，牛德營，翟乃池

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬淄博市中心醫(yī)院，山東淄博255036)

自發(fā)性腦出血臨床常見，其危害主要來自腦出血的占位效應(yīng)及壞死腦組織分解生成毒性物質(zhì)引起的腦組織繼發(fā)性損傷。急性期其手術(shù)治療方式主要有開骨窗血腫清除、微創(chuàng)穿刺 、立體定向穿刺 、內(nèi)窺鏡與神經(jīng)導(dǎo)航輔助微創(chuàng)等，發(fā)病6～24 h手術(shù)清除血腫效果較好；非手術(shù)治療包括鎮(zhèn)靜、控制血壓、脫水降顱壓、亞低溫、控制血糖、止血、神經(jīng)保護等綜合措施。系統(tǒng)評估病情并制定個性化治療方案是自發(fā)性腦出血急性期取得良好療效的關(guān)鍵。

自發(fā)性腦出血，急性期；治療方式；血壓；亞低溫；血糖

在我國腦卒中患者中，自發(fā)性腦出血占30%～50%；其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，病情進展迅速。腦出血的占位效應(yīng)及壞死腦組織分解生成毒性物質(zhì)會引起腦組織受壓、顱內(nèi)高壓、腦灌注下降、腦缺血缺氧、腦水腫等繼發(fā)性損傷，急性期若無有效治療將引起腦疝甚至死亡。本文以腦出血病理生理過程為基礎(chǔ)，圍繞手術(shù)時機、手術(shù)方式、非手術(shù)治療等對自發(fā)性腦出血治療進展作一綜述。

1　自發(fā)性腦出血的病理生理

目前國際上將腦出血分為三大階段：①血管破裂高血壓是血管破裂最常見的危險因素[1]，長期高血壓可引起多種血管狀況的改變，其中平滑肌細胞增生為最明顯改變[1]。增生進一步發(fā)展將引起管腔的狹窄、閉塞并最終導(dǎo)致管腔的破裂[2]。此類出血通常發(fā)生于穿支動脈及其分叉處，如豆?fàn)詈思y狀體、丘腦和腦干交通動脈等[2]。此外，血管淀粉樣變、動脈瘤、動靜脈畸形及服用抗凝藥物等也是導(dǎo)致血管破裂的常見病因。②血腫形成38%的腦出血患者在發(fā)病后的3 h內(nèi)血腫體積增大，其中2/3的患者在發(fā)病后1 h血腫體積增大最明顯[3]。目前認為這既可能是原發(fā)灶的持續(xù)出血，也可能是血腫壓迫造成周圍組織的灶狀滲血[1]。③腦水腫腦出血24 h后由于血腦屏障的破壞及有害化學(xué)物質(zhì)的釋放導(dǎo)致血腫周圍形成水腫，此類水腫主要向延腦白質(zhì)蔓延，水腫在出血后第3天達到高峰，此后水腫逐漸減輕。腦灌注量與新陳代謝改變基本分為三個階段[1,2]：①冬眠期出血后的第1個48 h，腦灌注量與腦新陳代謝等比例減少；②再灌注早期出血后第2～14天，隨著局部腦組織壓力正常化與高腦灌注量，整個腦實質(zhì)的灌注量與新陳代謝發(fā)生多樣性變化；③穩(wěn)定期從出血的第2周開始，除了出血部位外，其余腦組織灌注量與新陳代謝逐漸恢復(fù)到正常水平。腦出血的損傷主要分為：①原發(fā)損傷顱內(nèi)壓增高進而導(dǎo)致腦組織移位、腦梗死、甚至腦疝；②繼發(fā)損傷血腫分解物引起細胞死亡或凋亡、炎癥反應(yīng)及血管性腦水腫[1]。

2　腦出血急性期的治療

2.1手術(shù)清除血腫

2.1.1手術(shù)方式及適應(yīng)證手術(shù)的目的是通過清除顱內(nèi)血腫降低顱內(nèi)壓、解除占位、預(yù)防腦疝、減少血腫分解物對周圍組織的毒性危害[4]。當(dāng)前手術(shù)方式有：①開骨窗血腫清除直視下血腫清除并徹底止血，但對周圍腦組織損傷較大；②微創(chuàng)穿刺適用于淺層血腫，易造成盲區(qū)損傷；③立體定向穿刺 適用于較深位置血腫，精確度高，損傷?。虎軆?nèi)窺鏡與神經(jīng)導(dǎo)航輔助微創(chuàng)治療目前尚無推廣。當(dāng)前指南建議按照以下適應(yīng)證積極進行外科治療[1]：①基底節(jié)區(qū)血腫量超過30 mL或血腫直徑超過3 cm，丘腦出血量>15 mL，幕下血腫量>10 mL；②引起腦干壓迫或腦積水等嚴(yán)重臨床癥狀；③動靜脈畸形、海綿狀畸形、動脈瘤等破裂出血；④腦實質(zhì)血腫并造成神經(jīng)功能惡化的年輕患者。

2.1.2手術(shù)時機目前關(guān)于手術(shù)時機的選擇尚存爭議。Mager 等曾提出超早期(<6 h)手術(shù)；但有研究證實超早期清除血腫患者再出血率與致殘率較高[5]，故不主張超早期穿刺引流。早期(6～24 h)手術(shù)清除血腫可以降低病死率及致殘率，提高患者預(yù)后及生存質(zhì)量[5]。腦出血24 h后血腫周圍的腦組織變性、壞死，腦組織發(fā)生不可逆性神經(jīng)元損傷。有研究證實腦出血24 h后行血腫清除患者致殘率及預(yù)后不良率均高于早期手術(shù)組[6]。劉宏浩等[7]研究表明，發(fā)病4 h內(nèi)行血腫清除術(shù)容易導(dǎo)致再出血，8～24 h內(nèi)行血腫清除術(shù)患者致殘率與致死率明顯低于24 h后手術(shù)治療組。

2.2非手術(shù)治療

2.2.1鎮(zhèn)靜腦出血患者由于神經(jīng)系統(tǒng)受損、顱內(nèi)壓增高外加一些醫(yī)源性不良刺激等因素，容易出現(xiàn)躁動、譫妄，從而導(dǎo)致患者氧耗增加、過度應(yīng)激、血壓波動、顱內(nèi)壓升高，甚至導(dǎo)致再出血、血腫擴大、神經(jīng)功能惡化等[1]。侯大鵬等[8]研究證實短期強化鎮(zhèn)靜治療有助于患者血壓的控制，降低再出血率與病死率，改善生存質(zhì)量，且沒有出現(xiàn)明顯的鎮(zhèn)靜并發(fā)癥。同時，鎮(zhèn)靜可以減輕患者患者對外界刺激的應(yīng)激反應(yīng)，對預(yù)防再出血、腦疝有積極作用。

2.2.2控制血壓在腦出血急性期，機體為提高腦灌注壓應(yīng)激性升高血壓，但增加了再出血的風(fēng)險，因此急性期血壓的控制顯得尤為重要。在INTERACT實驗中，將腦出血發(fā)病6 h以內(nèi)的患者隨機分為強化組(收縮壓控制在140 mmHg)與常規(guī)組(收縮壓控制在180 mmHg)，發(fā)現(xiàn)強化組血腫增大的概率下降，神經(jīng)功能障礙或其他不良反應(yīng)發(fā)生率無增加[9]。此外，ADAPT實驗表明在腦出血發(fā)病24 h內(nèi)將收縮壓控制在150 mmHg以下時，腦灌注量不會產(chǎn)生明顯改變，尤其是腦水腫區(qū)。在INTERACT實驗亞組分析中，將發(fā)生腦出血6 h以內(nèi)血壓升高的病人隨機分為強化組(收縮壓<140 mmHg)和常規(guī)組(收縮壓<180 mmHg)，發(fā)現(xiàn)強化組患者90 d預(yù)后不良率較常規(guī)組明顯下降[10]。ATACH實驗表明腦出血患者發(fā)病4.5 h內(nèi)接受強化控制血壓治療后，發(fā)生血腫增大、死亡、殘疾的概率下降[11]。實驗表明，將腦出血急性期患者收縮壓降至140 mmHg以下可改善患者的預(yù)后。此外，降血壓最好選用不引起腦血管強烈舒張和突發(fā)低血壓的藥物[5]。

2.2.3脫水降顱壓甘露醇是最常用的急癥脫水降顱壓藥物，對腦疝或有腦疝征兆的患者應(yīng)及時給予甘露醇降顱壓，但急性期無腦疝患者是否應(yīng)用甘露醇尚無明確標(biāo)準(zhǔn)。有人認為過早應(yīng)用甘露醇可能促進血腫增大，國內(nèi)回顧性分析發(fā)現(xiàn)無腦疝患者早期(6 h內(nèi))應(yīng)用甘露醇其血腫增大程度明顯高于6 h后應(yīng)用組，且6 h后治療組療效明顯優(yōu)于6 h內(nèi)治療組[12]。

2.2.4亞低溫治療腦出血急性期由于炎癥反應(yīng)、下丘腦-體溫調(diào)節(jié)中樞損傷等因素導(dǎo)致患者機體高熱，大腦產(chǎn)熱增加最為明顯。高熱會引發(fā)多種損傷,增加興奮性氨基酸、細胞因子和活性氧水平，抑制蛋白水解酶，破壞血腦屏障，升高顱內(nèi)壓并觸發(fā)細胞凋亡。多項臨床研究表明，亞低溫療法(32～34 ℃)對腦出血治療有很好的療效，在減輕病理損害程度的同時還能促進神經(jīng)功能的恢復(fù)，顯著降低病死率及致殘率。李曉玲等實驗表明亞低溫可能通過抑制非caspase依賴性通路中關(guān)鍵蛋白AIF的表達來減少神經(jīng)元凋亡，發(fā)揮腦保護作用。國內(nèi)研究表明亞低溫可通過降低腦組織細胞氧耗量、減少乳酸生成、減輕腦水腫、保護血腦屏障、抑制毒性物質(zhì)的產(chǎn)生、抑制細胞凋亡等對急性期腦組織起保護作用[13]。

2.2.5血糖控制研究發(fā)現(xiàn)約60%的患者既往無糖尿病史，在腦出血急性期出現(xiàn)高血糖，其機制仍不明確，關(guān)于急性期血糖的控制也無定論。臨床上曾通過胰島素將急性期患者血糖水平嚴(yán)格控制在4.44～6.11 mmol/L。但近期研究表明，此方案可能增加全身及腦低血糖并發(fā)癥的發(fā)生并可能升高病死率[14]。Lin等[15]發(fā)現(xiàn)，高血糖能促進血清激肽釋放酶與受損血管內(nèi)皮下膠原的結(jié)合，并抑制血小板的聚集，引起腦出血后的止血功能障礙，導(dǎo)致血腫增大。嚴(yán)曉銘等分析表明，高血糖(血糖≥7.8 mmol/L)是自發(fā)性腦出血患者功能結(jié)局不良的獨立預(yù)測因素，其效應(yīng)與卒中嚴(yán)重程度及血腫體積無關(guān)。血糖診斷界值7.8 mmol/L對功能預(yù)后具有中等度的預(yù)測價值。劉倩綾等[16]進行的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，血糖重度升高組(血糖>8.0 mmol/L)病死率明顯高于血糖正常組(血糖3.9～5.9 mmol/L)及輕度升高組(血糖5.9～8.0 mmol/L)，血糖正常組和輕度升高組病死率相似。另有大型隨機對照研究認為血糖超過7.8 mmol/L時應(yīng)該使用胰島素控制血糖[2]。

2.2.6止血部分自發(fā)性腦出血患者入院時的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR) 偏高，此異常多由服用抗凝藥物引起，止血的目標(biāo)是應(yīng)用特殊藥物拮抗抗凝劑或抗血小板凝集素來恢復(fù)凝血功能[17]。目前，對凝血功能障礙的腦出血患者推薦使用維生素 K、凝血酶原復(fù)合物(PCCs)、新鮮冷凍血漿(FFP)及重組凝血因子Ⅶ(rFⅦ)，在入院2 h內(nèi)將INR降至1.4以下，以降低血腫增大的風(fēng)險[18]。其中，PCCs是糾正凝血障礙的首選。維生素K1最常用于拮抗華法林類藥物的抗凝，但其起效慢且需要12～16 h才能達到有效濃度，故維生素K1多與PCCs、rFⅦ或FFP聯(lián)用[19]；rFⅦ雖可迅速逆轉(zhuǎn)維生素K1拮抗劑的抗凝作用，但患者有動、靜脈栓塞風(fēng)險時不推薦應(yīng)用[20]。對于由應(yīng)用普通肝素而引起凝血功能障礙的患者目前推薦應(yīng)用硫酸魚精蛋白。

2.2.7神經(jīng)保護腦出血繼發(fā)性損傷主要由血腫分解產(chǎn)生的自由基引起，神經(jīng)保護劑如神經(jīng)節(jié)苷脂、腦組織蛋白水解物等可以抑制自由基的產(chǎn)生，穩(wěn)定細胞膜，從而減少繼發(fā)性神經(jīng)損傷。依達拉奉是黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶抑制劑，抑制羥自由基生成與脂質(zhì)過氧化，從而減少血管內(nèi)皮細胞和神經(jīng)細胞的氧化損傷，抑制腦水腫和腦組織損傷，促進腦出血患者神經(jīng)功能恢復(fù)。

自發(fā)性腦出血急性期病情進展迅速,且致殘率與致死率都較高。近年來雖然在其診斷和治療上取得了巨大進步，但仍有許多方面亟待提高。在此類疾病急性期的治療上更應(yīng)該從病理生理角度出發(fā)，綜合多學(xué)科知識，對每位患者的病情進行系統(tǒng)的評估，從而制定個性化的治療方案。

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翟乃池(E-mail:zhainaichi@163.com)

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