納米顆粒在癌癥顯像中的應用進展

夏維木(綜述)，劉定益(審校)

(1.中國人民解放軍第一八四醫院泌尿外科,江西 鷹潭335000; 2.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院泌尿外科，上海200025)

?

納米顆粒在癌癥顯像中的應用進展

夏維木1(綜述)，劉定益2(審校)

(1.中國人民解放軍第一八四醫院泌尿外科,江西 鷹潭335000; 2.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院泌尿外科，上海200025)

摘要：當前用淋巴結大小及形態橫截面掃描這種方法作為鑒別因素診斷淋巴結轉移性疾病不夠精確。PET(Positron emission,tomography,PET)雖然克服了部分因素的影響，但對于探測小的轉移性淋巴結仍然受到空間分辨率的限制。這些原因促進了親淋巴性造影劑的發展。Ferumoxtran-10是一種由超順磁氧化鐵組成的親淋巴性造影劑，是屬于網狀內皮系統靶向的納米顆粒。靜脈注射Ferumoxtran-10后，Ferumoxtran-10被巨噬細胞吞噬而聚積在淋巴結內，但如果有腫瘤轉移，導致淋巴結內淋巴流或淋巴結結構的紊亂引起淋巴結內納米顆粒聚積模式變化，這種變化可被MRI(Magnetic Resonance imaging,MRI)探測。在MRI加權圖像中顯示的良性淋巴結信號密度下降、變暗，而在惡性浸潤的區域由于缺乏納米顆粒的吸收而導致信號密度增強。統計分析顯示，用Ferumoxtran-10增強，對于顯示轉移性淋巴結敏感性達88%，特異性達96%。Ferumoxtran-10增強比無Ferumoxtran-10增強明顯提高了診斷的精確性，特別是對探測腹部和盆腔惡性腫瘤淋巴結轉移診斷的敏感性和特異性作用明顯。

關鍵詞：超順磁氧化鐵顆粒； 淋巴結； 親淋巴造影劑； 納米； 分期

腫瘤分期、治療選擇和患者預后取決于惡性腫瘤局部和遠處淋巴結的轉移與否，對于一個新診斷的腫瘤患者來說，這些信息是很重要的。當前為了對腫瘤進行準確分期，只有用外科操作和影像技術獲取這些關鍵信息用于分期。當影像學檢查未能對惡性腫瘤淋巴結轉移作出判斷時，通常在行腫瘤切除術時術中探查取得淋巴結標本行病理檢查，這種外科手術性淋巴結切除分期和組織學檢查是各種惡性腫瘤特別是前列腺癌分期的金標準。橫截面掃描是評價各種原發惡性腫瘤大小、遠處轉移、局部情況以及區域淋巴結侵犯情況的主要方法。通過CT(Comprter tomography,CT)和MRI評價淋巴結的主要標準是基于淋巴結直徑大小，輔以淋巴結形態、信號密度變化和造影劑增強的動態變化這些參數。有報道[1-3]CT用淋巴結直徑大小的標準來對腫瘤進行臨床分期其精確性為63%～75%，而MRI為68%～69%。僅僅依據淋巴結直徑大小來評價區域性淋巴結轉移，MRI與CT相比其精確性相當或稍弱[4-5]。用淋巴結直徑的大小作評價標準常常忽視了淋巴結微轉移或部分轉移的情況，降低了這種方法的敏感性，而淋巴結的良性炎癥或感染導致的淋巴結增大特征又會降低這種方法的特異性。

有報道[6-7]指出，淋巴結直徑大小參數不是一個評價淋巴結轉移的可靠指標，有必要加入淋巴結形態學變化的因素進行評價，正常淋巴結是近圓形，當受到腫瘤細胞浸潤時，會降低淋巴結的長短軸比率，以致出現淋巴結皮質偏心性肥大。加入淋巴結形態學變化的因素進行評價淋巴結轉移，也可能會造成一些正常大小或較小的轉移性淋巴結被忽視或遺漏[8]。亦有一些研究加入淋巴結邊緣和信號密度因素來進行評價，有學者[9-11]發現在直腸癌的淋巴結轉移中發現，MRI檢查中T2加權快速自旋回波時，淋巴結的邊緣及信號密度特征有利于鑒別出惡性腫瘤轉移性淋巴結。然而，一般來說，淋巴結邊緣和信號密度同質性特征只對較大的淋巴結(直徑大于5 mm)易于評價。有研究[12-13]發現，當單用釓增強MRI無效時，可動態觀察釓增強MRI鑒別良惡性轉移性淋巴結，這種方法是服用釓螯合劑丸后，觀察淋巴結內增強劑的生理和動態變化，發現腫瘤浸潤的淋巴結與無腫瘤浸潤的淋巴結服用釓螯合劑丸后，淋巴結內增強的動態變化明顯不同，但要取得一些可重復性的評價參數很困難。PET對診斷治療后腫瘤的復發、淋巴結分期有一定的作用[14-16]，使用18F-FDG PET掃描可以明顯地改善一些惡性腫瘤的放射診斷分期作用，包括非小細胞肺癌[1]，然而，對其他腫瘤如前列腺癌，18F-FDG(Fluoro-2-deoxyglucose,FDG) PET掃描則特別遭到質疑[17]，因為18F-FDG并非選擇性腫瘤細胞示蹤劑，而是依據腫瘤細胞糖代謝活率情況起作用，炎癥及感染性疾病時，巨噬細胞能增加對18F-FDG的吸收，因此，當淋巴結直徑小于1 cm、淋巴結微轉移、分化較好的腫瘤及靠近原發腫瘤時，可能出現假陰性結果[18]?？傊?，PET的影像分辨率相對較低，與CT結合形成PET-CT可提高分期的精確性[19-20]。

1親淋巴造影劑納米增強MRI(Lymphotrophic nanoparticle enhanced MR imaging，LNMRI)

為了使腫瘤轉移性淋巴結的特征易于被發現,有必要尋找更為組織特異、敏感性和特異性強的影像技術。Ferumoxtran-10是一種網狀內皮系統靶向的MRI造影劑，由超順磁氧化鐵顆粒(Ultrasmall superparamagnetic iron oxide particle,USPIO)組成。正常淋巴結為了維持正常的結構和功能，巨噬細胞吸收大量的Ferumoxtran-10，由于氧化鐵的作用，Ferumoxtran-10的生理性吸收縮短了T2和T2加權時間，引起信號密度明顯下降及淋巴結變暗；惡性腫瘤細胞浸潤淋巴結后，腫瘤細胞取代了巨噬細胞及改變了淋巴結的內部結構，因些，在使用Ferumoxtran-10造影劑后，當淋巴結部分或微轉移時淋巴結會減少或缺乏對Ferumoxtran-10的吸收，表現為信號密度增高或異質性信號密度，因此，Ferumoxtran-10可以作為一種MRI陰性造影劑[20-21]。

1.1LNMRI實施方法

標準的LNMRI實施方案是間隔24～36 h進行2次MRI掃描，未使用造影劑之前的首次MRI掃描用于評價局部淋巴結的情況，在對腫瘤的浸潤作出評價之前，必須首先行橫截面掃描對淋巴結與周圍結構進行區分鑒別，如：血管、精囊、乙狀結腸憩室、盆腔血腫等，這樣在使用Ferumoxtran-10進行增強后有助于區分良惡性淋巴結，這種時間上的延遲對于納米顆粒進入到良性淋巴結是必要的，基于惡性淋巴結由于缺乏氧化鐵顆粒的吸收，這樣為良惡性淋巴結提供了功能上的鑒別，這種方法可能影響到患者的依從性及成本開支，然而，Harisinghani等[19]發現對一個有經驗的閱片者來說，二次MRI掃描與僅使用Ferumoxtran-10進行增強掃描在診斷精確性方面無明顯差異。有人建議LNMRI包括；T1加權、T2加權和T2﹡加權掃描，T1加權成像空間分辨率高，對鑒別區分淋巴結與增強的血管影像有價值， T1加權和T2加權成像可提供一個清晰的解剖圖像，T2﹡加權梯度回波系列成像可以顯示含有Ferumoxtran-10造影劑的暗淋巴結及正常淋巴結的造影效果圖像，一系列USPIO增強的MRI圖像就可以區分惡性和非惡性的淋巴結[22]。這種方法對預測淋巴結是否惡性也有一些缺陷，帶有一定的主觀性錯誤，Lahaye等[23]發現，對一個有經驗的閱片者來說，最精確的可操作的預測標準是對USPIO增強后的MRI圖像中惡性淋巴結內白區(高信號密度)的百分率評估，估測淋巴結內白區面積大于30%則高度懷疑淋巴結惡性，敏感性為93%，特異性為96%，白區面積越大，淋巴結惡性可能性越大，高信號密度或白區是由于惡性淋巴結內USPIO吸收少或無吸收導致。某些良性情況由于缺乏巨噬細胞，如：局部纖維化、肉芽腫性疾病或脂肪竇圖像也表現為白區，類似惡性淋巴結，通常這種白區占30%或更少[23]。

1.2診斷的精確性

對各種原發性惡性腫瘤來說，LNMRI被認為是診斷淋巴結轉移高度精確的方法。近期薈萃分析報告[24-29]指出，19項前瞻性研究中，比較MRI(伴或不伴使用Ferumoxtran-10增強劑)與組織學診斷，作者認為，Ferumoxtran-10增強掃描比不增強對淋巴結轉移的診斷有更高的精確性。統計分析顯示Ferumoxtran-10增強掃描總的敏感性達88%，特異性達96%，LNMRI的精確性取決于淋巴結部位和大小，通過部位分析顯示，Ferumoxtran-10增強掃描對于探測腹部和盆腔淋巴結敏感性和特異性高，其中最精確的是前列腺癌;Harisinghani等[19]報道對前列腺癌的盆腔淋巴結轉移敏感性達100%，特異性達95.7%。有報道[20]指出，71.4%經組織病理診斷的惡性淋巴結不符合傳統的影像學惡性診斷標準。統計分析還表明，Ferumoxtran-10增強掃描對頭頸部淋巴結比胸部淋巴結的敏感性和特異性要高，亦有研究認為，Ferumoxtran-10增強掃描對乳腺癌液窩淋巴結轉移敏感性低。比較使用造影劑前后的掃描結果，對于直徑大于6 mm的淋巴結，根據T2加權MRI成像信號密度變化進行評價，精確性為87%(敏感性為81%，特異性為92%)，對單獨使用造影劑后的MRI掃描結果進行評價，精確性僅為75%(敏感性為56%，特異性為96%)。通過淋巴結直徑大小進行的統計學研究[20]發現，淋巴結直徑位于5～10 mm，敏感性為96%，特異性為99%，直徑小于5 mm的淋巴結，其敏感性和特異性分別降低至41%和98%，然而，所有統計結果表明，使用Ferumoxtran-10增強MRI掃描的敏感性和特異性均高于不使用Ferumoxtran-10增強MRI掃描者[24]。

1.3臨床安全性

Ferumoxtran-10有良好的耐受性和安全性，但是， 如對Ferumoxtran-10或其中任何成分過敏者則禁忌使用；動物實驗中觀察到Ferumoxtran-10對動物有毒性和致畸作用，因此，對于妊娠和哺乳者禁用；Ferumoxtran-10有潛在的過敏反應或輸液樣反應，使用后60 min內要密切觀察，有過敏史，特別碘過敏者要密切觀察。統計分析發現Ferumoxtran-10最常見的不良反應是輕度腰背痛(發生率小于4%)[24]，此外，Ferumoxtran-10含有鐵元素，對于口服或胃腸外補充鐵劑的患者，其劑量要適當調節。

1.4限制和挑戰

MRI的空間分辨率有限，假陰性結果可能是由于微小轉移，低于當前MRI掃描識別的閾值。LNMRI的假陽性結果是由于反應性增生(局部淋巴結纖維化、肉芽腫性疾病)、治療后變化、淋巴結內脂肪過多或淋巴結脂肪竇隆起及Ferumoxtran-10劑量不足所致，所有這些因素均會導致淋巴結對納米顆粒吸收減少，以致于使用Ferumoxtran-10增強掃描后淋巴結信號密度增強。加強閱片者訓練對提高診斷的精確性亦有幫助。

2結語

當前還沒有一種理想的影像學方法或技術來診斷淋巴結轉移，相比CT和PET，MRI是最好的軟組織病變鑒別手段，Ferumoxtran-10增強掃描提供了一種高精確性診斷淋巴結轉移的方法，特別是對于腹部和盆腔淋巴結轉移診斷的敏感性和特異性高于未用Ferumoxtran-10增強掃描，為轉移性淋巴結的診斷提供了解剖和功能性定位[24]。通過LNMRI，對淋巴結狀態可以作出評價，并根據淋巴結狀態提前作出治療計劃，有助于幫助醫生確定對于一些原發性腫瘤患者作出是進行系統性治療還是只需要進行局部治療的選擇。

參考文獻：

[1]Antoch G,Stattaus J,Nemat T,et al.Non-small lung cancer:dual modality PET/CT in preoperative staging[J].Radiology,2003,229(2):526-533.

[2]Yosnimi Y,Piccol C W,Outwater E K,et al.Evaluation of neck and body metastase to nodes with ferumoxtran 10-enhanced MR imaging phase Ⅲ safety and efficacy study[J].Radiology,2003,228(3):777-788.

[3]Niu G,Chen X Y.Lymphatic imaging:focus on imaging probes[J].Theranostics,2015,5(7):686-697.

[4]Curtin H D,Ishwaran H,Mancuso A A,et al.Comparison of CT and MR imaging in staging of neck metastases[J].Radiology,1998,207:123-130.[5]Zhang F,Niu G,Lu G,et al.Preclinical lymphatic imaging[J].Mol Imaging Biol,2011,13(4):599-612.

[6]Tiguert R,Gheiler E L,Tefilli M V,et al.Lymph node size does not correlate with the presence of prostate cancer metastasis[J] .Urology,1999,53:367-371.

[7]Murtaza G,Gao K,Liu T,et al.Current and Future Lymphatic Imaging Modalities for Tumor Staging[J].BioMed Research International,2014,714674:1-10.

[8]Yoshimura G,Sakurai T,Oura S,et al.Evaluation of axillary lymph node status in breast cancer with MRI[J].Breast Cancer,1999,6:249-258.[9]Brown G,Richards C J,Bourne M W,et al.Morphologic predictors of lymph node status in rectal cancer with use of high-spatial-resolution MR imaging with histopathologic comparison[J].Radiology,2003,227:371-377.

[10]Kim J H,Beets G L,Kim M J,et al.High resolution MR imaging for nodal staging in rectal cancer:are there any criteria in addition to the size?[J].Eur J Radiol,2004,52:78-83.

[11]Kelloff G J,Choyke P,Coffey D S,et al.Challenges in clinical prostate cancer:role of imaging[J].AJR Am J Roentgenol,2009,192(6):1455-1470.

[12]Szabo B K,Aspelin P,Kristoffersen Wiberg M,et al.Invasive breast cancer:correlation of dynamic MR features with prognostic factors[J].Eur Radiol,2003,13:2425-2435.

[13]Kiessling F,Mertens M E,Grimm J,et al.Nanoparticles for imaging:Top or Flop[J].Radiology,2014,273(1):10-28.

[14]Anderson G S,Brinkmann F,Soulen M C,et al.FDG positron emission tomography in the surveillance of hepatic tumors treated with radiofrequency ablation[J].Clin Nucl Med,2003,28:192-197.

[15]Guay C,Lepine M.Prognostic value of PET using 18F-FDG,in Hodgkin,s disease for posttreatment evaluation[J].J Nucl Med,2003,44:1225-1231.

[16]Du Y,Lai P T,Leung C H,et al.Design of superparamagnetic nanoparticles for magnetic particle imaging(MPI)[J].Int J Mol Sci,2013,14:18682-18710.

[17]Hain S F,Maisey M N.Positron emission tomography for urological tumours[J].BJU Int,2003,92:159-164.

[18]Kostakoglu L,Agress Jr H,Goldsmith S J.Clinical role of FDG PET in evaluation of cancer patients[J].Radiographics,2003,23:315-340.

[19]Harisinghani M G,Barentsz J,Hahn P F,et al.Noninvasive detection of clinically occult lymph-node metastases in prostate cancer[J].N Engl J Med,2003,348:2491-2499.

[20]Choi S H,Moon W K.Contrast-Enhanced M R imaging of lymph nodes in cancer patients[J].Korean J Radiol,2010,11:383-394.

[21]Dalal P U,Sohaib S A,Huddart R.Imaging of testicular germ cell tumours[J].Cancer Imaging,2006,6:124-134.

[22]Koh D M,Brown G,Temple L,et al.Rectal cancer :mesorectal lymph nodes at MR imaging with USPIO versus histopathologic findings-initial observations[J].Radiology,2004,231(1):91-99.

[23]Lahaye M J,Engelen S M,Kessels A G,et al.USPIO-enhanced MR imaging for nodal staging in patients with primary rectal cancer :predictive criteria[J].Radiology,2008,246(3):804-811.

[24]Will O,Purkayastha S,Chan C,et al.Diagnostic precission of nanoparticle-enhanced MRI for lymph-node metastases:a meta-analysis[J].Lancet Oncol,2006,7(1):52-60.

[25]Humphries P D ，Zerizer I .Imaging the lost tribe:a review of adolescent cancer imaging.Part 1[J].Cancer Imaging,2009,9:70-81.

[26]Fortuin A,Rooij M D,Zamecnik P,et al.Molecular and functional imaging for detection of lymph node metastases in prostate cancer[J]. Int J Mol Sci,2013,14:13842-13857.

[27]Hong G B,Zhou J X,Yuan R X,et al.Folate-targeted polymeric micelles loaded with ultrasmall superparamagnetic iron oxide:combined small size and high MRI sensitivity[J].Int J Nanomed,2012,7:2863-2872.

[28]Yang B,Cai H,Qin W,et al.Bcl-2-functionalized ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles coated with amphiphilic polymer enhance the labeling efficiency of islets for detection by magnetic resonance imaging[J].Int J Nanomed,2013,8:3977-3990.

[29]Atri M,Zhang Z,Marques H,et al.Utility of preoperative ferumoxtran-10 MRI to evaluate retroperitoneal lymph node metastasis in advanced cervical cancer:Results of ACRIN 6671/GOG 0233☆[J].European J Radiol Open,2015,2:11-18.

(責任編輯：劉大仁)

Progress of Nanoparticle Use in Cancer Imaging

XIA Wei-mu1,LIU Ding-yi2

(1.DepartmentofUrology,the184thHospitalofPeople’sLiberationArmy,Yingtan335000,China; 2.DepartmentofUrology,ShanghaiJiaotongUniversityAffrciatedRuijinHospital,Shanghai200025,China)

ABSTRACT：Current cross-sectional imaging modalities are inaccurate in characterizing nodal metastatic disease because of their use of size and/or morphology as differentiating factors.PET has overcome some of these limitations but it is constrained by its special resolution particularly for detecting small nodal metastases.These challenges have led to the development of lymphotropic contrast agents.Ferumoxtran-10 is one such MRI lymphotropic contrast agent that consists of ultrasmall superparamagnetic iron-oxide based nanoparticles targeted at the reticuloendothelial system.After intravenous administration ferumoxtran-10 is phagocytosed by macrophages which then accumulate within benign lymph nodes .Disturbances in lymph flow or in nodal architecture caused by metastases lead to abnormal patterns of accumulation of the particles,which are detectable by MRI.On postcontrast T2-and T2-weighted MR benign lymph nodes show a drop in signal intensity and homogenous darkening whereas areas of malignant infiltration show lack of nanoparticle uptake and remain signal-intense.Summary ROC curve analysis for per-lymph-node data showed an overall sensitivity of 88% and overall specificity of 96% for ferumoxtran-10-enhanced MRI.Ferumoxtran-10-enhanced MRI offers higher diagnostic precision than unenhanced MRI and is sensitive and specific for the detection of lymph-node metastases,especially in malignant diseases of the abdomen and pelvis.

KEY WORDS：saperparamagnetic iron oxide partides; Lymph node; Lvmpnotoptc contlast agent; nato; staging

收稿日期：2015-03-08

基金項目：南京軍區醫學科技創新基金資助項目(07M058)

作者簡介：夏維木(1963—)，男，碩士，主任醫師，主要從事泌尿系腫瘤結石的研究。

中圖分類號：R730.49

文獻標志碼：A

文章編號：1009-8194(2016)01-0081-04

DOI:10.13764/j.cnki.lcsy.2016.01.031