針灸對細胞自噬水平的調控及其在神經退行性疾病中的作用

林承列 田 甜 吳煥淦 周 宜 孫艷紅 王麗華 胡 鈞 樊春海

(1 成都中醫藥大學基礎醫學院，成都，610075； 2 中國科學院上海應用物理研究所物理生物學研究室，上海，201800； 3 上海中醫藥大學上海市針灸經絡研究所，上海，200030)

針灸對細胞自噬水平的調控及其在神經退行性疾病中的作用

林承列1,2田 甜2吳煥淦3周 宜1孫艷紅2王麗華2胡 鈞2樊春海2

(1 成都中醫藥大學基礎醫學院，成都，610075； 2 中國科學院上海應用物理研究所物理生物學研究室，上海，201800； 3 上海中醫藥大學上海市針灸經絡研究所，上海，200030)

針灸作為傳統中醫的一種重要治療方式，能夠有效改善帕金森病、老年癡呆、亨廷頓氏病等神經退行性疾病的相關癥狀。然而，針灸作用的分子機制長期以來沒有得到明確的闡釋。近年來，研究發現針灸可以通過提高細胞自噬水平而促進異常積聚蛋白的清除，從而達到治療和改善神經退行性疾病的目的。自噬是細胞清除受損細胞器及細胞內錯誤折疊或異常聚集蛋白質的過程，對細胞穩態的維持和細胞內物質能量的循環具有重要的作用。帕金森病、老年癡呆、亨廷頓氏病等神經退行性疾病的發生發展往往與基礎水平自噬下降有關。文章綜述了針灸對自噬效應的調控及其對神經退行性疾病的作用的研究進展，并對針灸在神經退行性疾病中的應用作了展望。

針灸；自噬；神經退行性疾病

細胞自噬(Autophagy)是存在于真核細胞中高度保守的物質周轉過程，是指受損的蛋白質或細胞器等被包裹形成雙層膜小泡，運送至溶酶體進行降解，降解后產生的氨基酸等物質或產生能量被細胞再利用。自噬的概念最早由比利時科學家Christian de Duve在1963的溶酶體國際會議上提出，1997年日本科學家Yoshinori Ohsumi克隆出了第一個酵母自噬相關基因(Autophagy-related genes，Atg)Atg1，1998年美國科學家Beth Levine發現了第一個哺乳動物自噬相關基因Beclin1。隨著自噬相關基因的發現，對自噬的生理功能和相關疾病的研究陸續展開。2007年，第一次自噬國際會議召開，這極大地推動了自噬的相關研究，2016年，Yoshinori Ohsumi因在自噬研究方面的貢獻獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。自噬對維持物質能量的代謝平衡、細胞穩態具有非常重要的生理意義。自噬的失調與腫瘤、感染、神經退行性等疾病密切相關[1-3]。基礎自噬水平低下往往導致大量集聚的蛋白質(如α-突觸核蛋白，β-淀粉樣蛋白，Tau蛋白，Huntingtin蛋白)不能清除，從而引起神經元的損傷，導致神經退行性的變化[4-6]。因此，自噬在神經退行性疾病的發生、發展過程中起到了非常重要的作用。

針灸是我國傳統醫學中的一種防治疾病的手段，通過對特定穴位的刺激，調節經絡氣血和臟腑的功能，從而達到防病治病的目的。針灸不僅在緩解疼痛、改善胃腸道功能、改善中風偏癱患者的運動功能障礙等方面療效顯著[7-16]，而且對神經退行性疾病的記憶及行為學異常具有較好的改善作用[17-20]。近年來的研究表明，針灸可以調節自噬通路，提高自噬水平，這對神經退行性疾病的治療及揭示針灸的作用機制具有重要的意義。本文就針灸對自噬的調節及對神經退行性疾病的改善作用研究近況作一綜述。

1 細胞自噬的途徑及調節

1.1 自噬的分類 自噬是發生在細胞內的降解過程，根據待降解物質進入溶酶體的方式的不同分為三類，即巨自噬(macroautophagy)，微自噬(microautophagy)和分子伴侶自噬(Chaperone-mediated Autophagy，CMA)。巨自噬是胞質成分被雙層膜結構的自噬體(autophagosome)包裹，然后與溶酶體融合形成自噬溶酶體(autolysosomes)進行降解的過程[21-23]，這種自噬要經過比較經典的自噬膜的形成，待降解物的包裹及運輸，自噬體與溶酶體的融合這樣三個環節，完成內容物的降解，自噬調控通路的分子機制研究的較為詳細，通常說的自噬就是指巨自噬。微自噬是溶酶體膜自身發生內陷將需降解物質進行降解的過程[24]。分子伴侶自噬是分子伴侶蛋白如熱休克蛋白(Hsc70)與靶蛋白形成復合物，然后與溶酶體膜相關蛋2A(Lysosomal-associated Membrane Protein 2A，LAMP-2A)結合進入溶酶體進行降解的過程[25]。目前已經發現了40種調節自噬的相關基因，對自噬的過程進行調控。

1.2 自噬的主要降解通路 自噬的發生是在某些誘導因素存在的情況下發生，如營養缺乏、化學小分子、錯誤折疊的蛋白或物理刺激等誘導自噬體膜的形成，自噬體膜的形成起始于ULK1復合體(包括ULK1、Atg13、FIP200)的形成，復合體的形成受依賴絲氨酸-蘇氨酸激酶(mTOR)的負調控和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的正調控，ULK1復合體與PI3K復合體一起促使隔離膜形成，在Atg4、Atg7、Atg3的作用下使胞質中的LC3I向LC3II轉化，形成雙層膜的自噬體結構，對需要降解的底物進行包裹，自噬體與溶酶體進行融合后進行降解，即要經過一個自噬體-溶酶體的降解途徑。調節這個過程有兩條通路，一是依賴mTOR的通路，mTOR通過阻斷ULK1復合物的形成對ULK1進行負調節，當營養缺乏、能量供給不足、生長信號減弱時，mTOR被抑制，自噬通路被激活[26]。二不依賴于mTOR的通路，即Beclin1通路，在營養豐富時，Beclin1通過與Bcl-2等結合，當營養缺乏時，二者分開，Beclin1通過與其他相關與UVRAG、mVps34等因子相互結合從而激活自噬[27]。

2 細胞自噬在神經退行性病變中的作用

2.1 自噬相關基因缺失可致神經退行性病變 神經元細胞是高度分化、不可再生的細胞，神經元軸突、樹突的發育及信號傳遞過程需要及時清除致病的有害物質。自噬在維持細胞內物質和能量代謝，細胞內環境的穩態具有非常重要的作用，到目前為止，已在酵母中鑒定出40種自噬相關的Atg，它們在自噬發生的過程中發揮著不同的作用。研究發現，當敲除小鼠神經細胞中的自噬相關基因Atg5或Atg7時，小鼠自噬水平下降，神經元細胞中出現大量的泛素化蛋白包涵體，神經元的細胞結構紊亂，軸突腫脹，出現嚴重的神經退化現象[4，6]，同時這種小鼠因神經退行性的改變而引起運動能力下降。如果在小鼠中腦黑質致密區或后腦部位條件性的敲除多巴胺能神經元細胞中的Atg7，腦細胞中會出現大量的α-突觸核蛋白聚集體和泛素化蛋白聚集體，出現多巴胺能神經元的損傷及帕金森的癥狀[28]。另外，Atg7基因的缺失也可以導致神經元細胞中磷酸化的Tau蛋白堆積，引起神經退行性的變化，導致記憶力減退等老年癡呆的癥狀[29]。

2.2 毒性蛋白的過量表達、自噬通路障礙引發神經退行性變 在神經退行性病變中，多伴隨毒性蛋白的聚集，如帕金森患者腦部有α-突觸核蛋白為主要成分的路易小體，阿爾茨海默病有β-淀粉樣蛋白形成的斑塊，亨廷頓氏舞蹈病有異常的huntingtin蛋白累積，通常自噬可以清除這些毒性蛋白。但當這些蛋白的過表達或大量蓄積，就會導致自噬通路障礙從而導致神經元損傷，引起神經退行性變化。Decressac，M.[30]等研究發現，在中腦部位注射外源性的腺病毒—α-突觸核蛋白(AAV-α-syn)，使其在多巴胺能神經部位過度表達，發現多巴胺能神經元中的α-突觸核蛋白和p62表達量隨著注射時間的延長大量蓄積，核轉錄因子(transcription Factor EB，TFEB)水平降低，自噬通路出現障礙，多巴胺能神經元出現損傷。而給小鼠注射自噬誘導劑Rapamysin治療后，TFEB明顯上調，α-突觸核蛋白和p62表達量下降，小鼠的多巴胺能神經元的損傷得到修復。將Beclin1用慢病毒導入α-突觸核蛋白轉基因小鼠腦細胞，可以提高小鼠的自噬水平，加速α-突觸核蛋白的清除，從而使腦部神經退行性變化得到改善[31]。

阿爾茨海默病患者的腦部淀粉樣蛋白增多，而自噬相關蛋白Beclin1的水平降低，研究發現在表達人類淀粉樣蛋白前體的小鼠，如果減少Beclin1的表達β-淀粉樣蛋白增多并在細胞外累積，引起小膠質細胞和神經超微結構的異常，出現神經退行性病變，而利用慢病毒增加Beclin1的表達時，可以減少β-淀粉樣蛋白的形成和減輕對神經元的損傷[32]。此外，一些化學性的損傷，如MPTP所致的帕金森小鼠，同樣出現了因溶酶體損傷所致的自噬-溶酶體通路的障礙，導致α-突觸核蛋白的累積，多巴胺能神經元結構和功能的異常，給予自噬的誘導劑雷帕霉素治療后，溶酶體膜的通透性改善，自噬-溶酶體通路恢復，神經元的損傷也得到修復[33]。

由此可見，自噬水平降低，毒性蛋白容易聚集，導致神經細胞退行性變化，通過藥物或轉基因手段提高自噬水平，有利于這些毒性蛋白的清除，有利于保護神經細胞免受損傷，這為神經退行性疾病的治療提供了一個新的思路。

3 針灸對自噬水平的調節

自噬不僅受相關的基因調控，同時也可以受化學性的小分子或藥物(如雷帕霉素，3-MA，氯喹等)抑制或激活。近年來，物理因素如運動、機械力刺激激活的自噬過程引起了很大關注[34-35]。特別是，針灸作為一種特殊的機械力刺激，對自噬具有明顯的調控作用[36-37]。

3.1 針灸上調神經退行性病變的自噬水平 本文作者的研究團隊在國際上首次采用帕金森小鼠模型研究了針灸對自噬過程的調控。在帕金森病患者和動物模型中，基礎自噬水平降低、自噬通路障礙，從而導致α-突觸核蛋白不能及時清除。因此，患者和動物通常出現多巴胺能神經元受損，運動能力下降[18,21,33]。我們的研究表明，針灸陽陵泉穴可以調節帕金森小鼠模型溶酶體的功能，通過與自噬相關途徑改善其運動能力[36]。進一步的研究驗證了針灸陽陵泉穴可以調節了小鼠的自噬—溶酶體通路，從而保護多巴胺能神經元，改善帕金森小鼠的運動能力[37]。在帕金森小鼠模型中，溶酶體的功能受到了損傷，出現大量的自噬小體和α-突觸核蛋白的累積。而針刺陽陵泉穴治療2周后，小鼠腦內多巴胺能神經元的溶酶體膜蛋白表達顯著上調，受阻斷的自噬—溶酶體通路獲得修復。特別是，自噬水平的上調抑制了帕金森癥的標志性病理蛋白，α-突觸核蛋白(α-synuclein)在小鼠腦內的積累。隨著自噬水平的恢復，小鼠的多巴胺能神經元損傷獲得改善、多巴能神經元的活力和運動行為學能力得到顯著提升。研究也表明，這種針刺誘導的自噬水平上調不依賴于常規的mTOR通路。化學藥物誘導自噬往往依賴于mTOR通路從而導致各種不良反應。針灸誘導自噬的這個特點為針灸的低不良反應提供了科學證據。

針灸也同樣可以上調阿爾茨海默病的自噬水平，促進腦部β淀粉樣蛋白的降解，抑制神經退行性的變化。朱等人發現[38]，電針百會和涌泉可以上調阿爾茨海默病大鼠的自噬調節蛋白Beclin1的水平，降低凋亡相關蛋白P53的表達，從而抑制了Aβ1-40淀粉樣蛋白對神經元的損傷。Guo等用電針刺激百會和腎俞穴可以改善Aβ1-40所致的阿爾茨海默氏大鼠的記憶能力，對神經元具有保護作用，進一步研究發現，這種作用與電針調節了AD大鼠的自噬水平有關[39]。AD模型組的自噬相關蛋白LC3II/LC3I的比例和Beclin1的蛋白表達明顯下降，經過電針治療的AD大鼠LC3II/LC3I的比例和Beclin1的蛋白表達上升，記憶能力得到改善。而給予自噬阻斷劑3-MA抑制自噬通路，同時給予電針的組，卻沒有出現此變化，表明電針通過調節上調自噬水平抑制AD大鼠的神經退行性變化。王豐等人[40]電針百會、大椎、足三里、腎俞穴位治療SAMP8老年癡呆小鼠，發現電針可以上調SAMP8小鼠的Beclin1水平，改善記憶功能。

3.2 針灸抑制腦部缺血再灌注損傷中的過度自噬 自噬是一把雙刃劍：當自噬水平低下時，一些有害物質和毒性蛋白不能清除，損傷神經元細胞；相反，過度的自噬會加速神經元的損傷，如腦缺血再灌注，可以對神經元造成急性損傷，在這過程中自噬被過度激活，引起神經元細胞的凋亡，如果用藥物或其他方法抑制過度的細胞自噬，對神經元具有保護作用。Wu等研究發現[41]，電針百會穴，減少了因腦缺血再灌注引起的細胞凋亡，而這種作用是因為抑制了自噬，在缺血再灌注組，缺血部位組織的LC3II/LC3I比例和Beclin1的表達明顯升高，細胞凋亡增多，而電針下調了LC3II/LC3I比例和Beclin1水平，細胞凋亡減少。Liu等[42-43]也得到了相似的結果，進一步證明這種自噬的下調是通過調節m-TORC1-ULK1-Beclin1通路，電針促進了m-TORC1的表達,從而抑制了ULK1的表達，下調了Beclin1的表達,抑制自噬水平，減輕了細胞凋亡，保護神經元細胞。牛明明等人[44]發現百會透曲鬢可以抑制LC3A/B的表達，下調自噬水平，減輕腦出血大鼠模型的腦損傷。

4 總結及展望

自噬是細胞質量控制的一個重要過程。隨著對自噬相關調控基因及調控通路研究的不斷深入，自噬相關疾病的研究日益增多。尤其在神經退行性疾病病變過程中，自噬起著非常重要的作用。因而，對自噬水平的調控成為治療神經退行性疾病的一個新的思路，也為對針灸作用機制的探討指出了一個新的方向。研究發現了針灸可以調節自噬的分子機制，可以通過調控自噬通路，上調自噬水平。盡管針灸調節自噬的研究目前只是一個開端，在調控自噬的具體通路和環節方面還需要作更多具體深入的研究，然而針灸治療的很多卓越特性已經可以從自噬機制角度得到闡釋。例如，針灸可以通過腿部扎針而誘導腦部自噬水平的提高，這避免了常規藥物要穿越血腦屏障的困難。更為可貴的是，針灸不僅可以上調較低的自噬水平，而且可以抑制過度的自噬，起到了雙向調節作用。這種特殊的效應是其他誘導和抑制自噬的藥物無法比擬的，為綠色醫療提供了新的思路。

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(2016-12-07收稿 責任編輯：洪志強)

Regulating Effect of Acupuncture on Autophagy and Its Applications in Neurodegenerative Diseases

Lin Chenglie1,2, Tian Tian2, Wu Huangan3, Zhou Yi1, Sun Yanhong2, Wang Lihua2,Hu Jun2, Fan Chunhai2

(1BasicMedicalCollege,ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu610075,China; 2Shanghai,CASKeyLaboratoryofInterfacialPhysicsandTechnology,ShanghaiInstituteofAppliedPhysics,ChineseAcademyofSciences,Shanghai201800,China; 3ShanghaiInstituteofAcupunctureMoxibustionandMeridian,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200030,China)

Acupuncture is an important treatment of traditional Chinese medicine (TCM) by mechanically stimulating specific acupoints with fine needles, which can be used for treatment of neurodegenerative diseases (e.g. Parkinson′s disease, PD; Alzheimer′s disease, AD; Huntington′s disease, HD). Despite its well-documented efficacy, its biological basis remains largely elusive. Recent studies showed that acupuncture can up-regulate the autophagy level to promote the clearance of aggregated proteins, which can relieve symptoms of neurodegenerative diseases. Autophagy is the orchestrated bulk degradation of damaged organells, misfolded or aggregated proteins. It is an intracellular recycling system that functions during basal conditions in organelle and protein quality control. Loss of basal autophagy in the central nervous system is closely related to age-related neurodegeneration as seen PD, AD, HD. This paper summarized the studies on the regulating effect of acupuncture on the autophagy level in neurodegenerative diseases, and provided perspective for elucidating the molecular mechanism of acupuncture.

Acupuncture; Autophagy; Neurodegenerative diseases

國家自然科學基金面上項目(編號：11575278；21675167)

林承列(1987.10—)，男,成都中醫藥大學，碩士研究生，研究方向：針灸延緩衰老的分子機制研究

孫艷紅(1976.05—)，女,副研究員,碩士研究生導師,研究方向：針灸對神經退行性疾病的作用機制研究,E-mail：sunyanhong@sinap.ac.cn

R245

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.12.012