去腎交感神經術治療高血壓的研究進展

王 靜，劉德敏，崔 煒

050000河北省石家莊市，河北醫科大學第二醫院心內一科

?

·前沿進展·

去腎交感神經術治療高血壓的研究進展

王 靜，劉德敏，崔 煒

050000河北省石家莊市，河北醫科大學第二醫院心內一科

【摘要】高血壓作為一種“心血管綜合征”已逐漸成為全球因疾病死亡原因的主要組成部分。大量文獻顯示，高血壓的發生、發展與交感神經過度激活有關。而針對頑固性高血壓患者，傳統的藥物治療不能有效改善血壓。近幾年去腎交感神經術已成為治療頑固性高血壓的新方法。本文就腎交感神經的解剖及生理特點、藥物抑制交感神經系統治療高血壓及去腎交感神經術治療高血壓的進展作一綜述。

【關鍵詞】高血壓；腎上腺素能纖維；交感神經切除術；綜述

王靜，劉德敏，崔煒.去腎交感神經術治療高血壓的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(1)：1-3.[www.syxnf.net]

Wang J，Liu DM，Cui W.Progress on renal sympathetic denervation for treatment of hypertension[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(1)：1-3.

高血壓是一種“心血管綜合征”，在全球范圍內病死率約為13%。據統計，全世界約有34%的成年人患有高血壓[1]，且預測2025年高血壓患者將增至15.4億~15.8億[2]。近幾十年，藥物治療高血壓發展迅速，但仍有相當一部分患者血壓控制不佳。頑固性高血壓的定義為接受包括利尿劑在內的3種及以上優化劑量降壓藥物治療后血壓仍≥160/100 mm Hg(1 mm Hg =0.133 kPa)，并排除腎血管性高血壓、慢性腎疾病、睡眠呼吸暫停綜合征、鹽皮質激素分泌增多等疾病[3]。交感神經激活后會促進早期臨床階段高血壓的形成并在后期進一步維持[4]；除此之外，大量的臨床試驗及動物實驗顯示，許多高血壓相關性疾病，如庫欣綜合征、原發性醛固酮增多癥、重度子癇前期均與腎交感神經激活相關。因此，交感神經系統在高血壓的發生及發展中起著重要作用。

交感神經激活是高血壓的重要發病原因，腎交感神經系統是其中之一。已有研究證實，交感神經系統在動脈血壓的調節中發揮著重要作用，但交感神經如何長時間維持動脈血壓平衡的機制尚未明確。因此，本文就腎交感神經的解剖及生理特點、藥物抑制交感神經系統治療高血壓及去腎交感神經術治療高血壓的進展作一綜述。

1腎交感神經的解剖及生理特點

17世紀由Thomas Willis首先發現了腎交感神經系統，19世紀歐洲生理學家將這些神經命名為“升壓神經”。Esler[5]研究證實腎交感神經釋放的神經遞質為去甲腎上腺素。腎交感神經分為腎傳入神經和腎傳出神經，兩種神經均位于腎動脈外膜[6]。腎交感神經激活后刺激兒茶酚胺類物質釋放增多，是高血壓形成的關鍵因素。

1.1腎傳入神經腎交感神經的傳入纖維主要位于腎骨盆區域，傳遞來自腎內機械及化學感受器興奮時的傳入信息，沿同側背根神經節(T6~L4)進入脊髓后，向腦干、下丘腦等多個部位投射，對心血管功能起著重要的調節作用[7]。這些纖維通過P物質及降鈣素相關基因肽神經遞質發揮作用[8]。腎傳入神經激活后會促進神經垂體釋放血管緊張素和催產素，通過調節體循環阻力直接促進高血壓形成。尤其當腎臟處于缺血或缺氧狀態時，腎傳入神經激活后會使外周血管收縮，血壓升高；腎傳出神經通過激活α1腎上腺素受體(α1-ARs)和α2腎上腺素受體(α2-ARs)調節腎傳入神經的活性而刺激機體釋放腎素，進一步促進血壓升高[9-10]。

1.2腎傳出神經腎交感神經的傳出纖維來自胸、腰交感干(T8~L1)的節后神經纖維，與腎動脈伴行，進入腎臟后主要分布在腎小球入球動脈、出球動脈、近端腎小管、遠端腎小管、髓袢升支粗段以及球旁器。腎交感神經傳出纖維將刺激信號從中樞神經系統傳遞到腎臟，進而影響腎血流動力學、腎小管對水鈉的重吸收、腎素的釋放等[1]。腎傳出神經介導腎素釋放主要可引起：(1)腎傳出神經刺激腎小球旁顆粒細胞β1腎上腺素受體(β1-ARs)釋放腎素，從而使腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活；(2)通過增強腎小管的重吸收作用，減少鈉和水的排泄；(3)通過收縮腎血管，減少腎血流量和腎小球濾過率[10]。腎傳出神經的活性呈劑量依賴性，對腎血流量和腎小球濾過率、腎小管鈉和水的重吸收、腎素分泌均存在一定影響，且已被證實參與高血壓的形成、維持和惡化[11]。Roman等[12]研究顯示，刺激腎傳出神經后壓力尿鈉排泄曲線右移，最終導致高血壓的發生。

2藥物抑制交感神經系統治療高血壓

鑒于交感神經系統在血壓的形成及維持方面的生理作用，加之大多數高血壓患者常伴隨交感神經的過度激活，使得交感神經系統成為高血壓藥物治療及手術治療的重要靶點。以往抑制交感神經系統的藥物主要包括中樞性交感神經抑制劑，如可樂定；交感神經節阻滯劑，如咪噻芬；交感神經節后阻滯劑，如利血平；腎上腺素受體阻滯劑，如哌唑嗪、酒石酸美托洛爾等。腎素系統成為高血壓治療的靶目標起源于1977年第一種血管緊張素轉換酶抑制劑——卡托普利及1988年第一種血管緊張素受體拮抗劑——氯沙坦的發現[13]。血管緊張素轉換酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑可以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活進而抑制交感神經系統活性，從而降低血壓。目前減少交感神經活性的標準治療包括改善生活方式(如減肥、增加體育鍛煉和戒煙)和藥物治療(如血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素1型受體阻滯劑、β受體阻滯劑、α受體阻滯劑和中樞α2受體激動劑)。盡管藥物能成功治療高血壓并減少心血管不良反應，但在全世界經藥物治療后血壓達標的患者比例仍然很低。全國健康與營養調查顯示，在隨機對照試驗中，接受3種及以上降壓藥物治療后血壓仍然未達標者仍占三分之一[14]。

3去腎交感神經術治療高血壓

3.1去腎交感神經術治療高血壓的進展20世紀中期，去腎交感神經術是治療高血壓的重要方法。這種方法雖可明顯降低血壓，但其圍術期卻伴隨較高的并發癥發生率，包括術后心悸、無汗癥、直立性低血壓、腸道紊亂等，隨著大量有效降壓藥物的研發，此種方法的應用已減少[15]。但是上述方法證實了交感神經系統在血壓控制方面的作用，降低交感神經活性有利于降低血壓。有臨床研究顯示，在肥胖型高血壓及原發性高血壓的早期階段，去甲腎上腺素分泌增加，同時也是交感神經活性增強的間接表現。Esler[16]研究結果顯示，雙側去腎交感神經術可延緩高血壓的發展或減弱高血壓的嚴重程度，進一步說明腎交感神經參與高血壓的發生與發展。不同的實驗模型研究證實，去腎交感神經術可降低多種類型高血壓[17]，均證明交感神經系統與高血壓之間聯系密切。近年來以交感神經系統為治療靶點的新技術層出不窮，其中最有前景的是經導管腎交感神經射頻消融術[18]。治療頑固性高血壓的新技術及設備的發展并不是基于藥物治療的失敗，而是與藥物治療相比，此種方法不影響全身系統，是對藥物治療的補充[15]。對于經生活方式改善及藥物聯合治療后血壓仍不能達標的頑固性高血壓患者，經導管腎交感神經射頻消融術是一種新選擇。SYMPLICITY HTN-1、SYMPLICITY HTN-2研究的2年隨訪結果均顯示，經導管腎交感神經射頻消融術具有較好的安全性和長期療效[19]。最近歐洲高血壓學會(European Society of Hypertension，ESH)/歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology，ESC)動脈高血壓管理指南明確去腎交感神經術作為真正的頑固性高血壓患者的Ⅰ類推薦[20]。去腎交感神經術除了可以降低血壓外，還對糖代謝、心力衰竭、慢性腎衰竭、睡眠呼吸暫停綜合征存在積極影響[4，21]。然而目前尚無足夠的證據證明去腎交感神經術除治療頑固性高血壓外，還存在其他非降壓效應[10]。SYMPLICITY HTN-3研究運用前瞻、隨機、單盲方法評估頑固性高血壓患者經導管去腎交感神經射頻消融術的有效性和安全性，雖然滿足主要安全終點要求，但未能同時滿足主要療效終點要求。但隨后的全球SYMPLICITY注冊研究結果顯示，頑固性高血壓患者腎交感神經去除化術后的診室血壓和動態血壓均明顯降低[22]。

3.2去腎交感神經術治療高血壓存在的問題到目前為止，去腎交感神經術的研究一直局限于頑固性高血壓，而這些研究結果不能簡單地外延至其他類型高血壓。目前完成的關于去腎交感神經術的臨床試驗存在較多局限性，因此去腎交感神經術的有效性和安全性仍需臨床研究進一步證實[23]。

3.2.1頑固性高血壓患者的篩選Krum等[24]在關于去腎交感神經術治療頑固性高血壓的臨床研究中，研究對象的納入標準為接受了包括利尿劑在內的3種以上降壓藥治療后收縮壓仍≥160 mm Hg或藥物治療不能耐受同時腎小球濾過率≥45 ml·min-1·(1.73 m2)-1者；排除標準為繼發性高血壓、1型糖尿病、腎血管異常(重度腎動脈狹窄、腎動脈支架植入術后、雙腎動脈)。20%的高血壓患者存在副腎動脈，副腎動脈同樣受交感神經支配[23]；而存在雙腎動脈及副腎動脈或者腎動脈狹窄的患者不適合行去腎交感神經術，因該類患者同時存在交感神經系統活性增強及腎素-血管緊張素系統激活等因素，會導致高血壓維持及持續惡化[25]。

3.2.2去腎交感神經術完整性驗證方法去腎交感神經術的主要目標是降低腎交感神經活性，但目前臨床中缺乏評估去腎交感神經術完整性的統一和可重復方法。

3.2.3血壓測量許多關于去交感神經術的臨床試驗采用診室血壓，但這種方法會產生白大衣效應，導致假陽性結果。動態血壓測量被認為是診斷高血壓和評估心血管風險的金標準[26]，多被建議選用。

3.2.4長期有效性雖然目前報道經導管腎交感神經射頻消融術后隨訪時間長達3年，但不足以確定其長期有效性，且其對腎臟結構的長期影響需要進一步評估。

3.2.5腎神經再生腎臟和心臟移植模型表明腎神經在損傷后有結構再生的可能性，表明去腎交感神經的生理效應維持時間有限。但也有研究表明人類腎神經的再生并不能達到功能上的恢復，若腎神經可實現功能上的恢復則會導致血壓再次升高，反復去腎交感神經治療的問題需要進一步探討[27]。

4小結與展望

全國健康和營養調查的最新數據顯示，僅有12.8%的頑固性高血壓患者經藥物治療后達到血壓控制標準[28]。最近有調查顯示對頑固性高血壓患者行去腎交感神經術后血壓下降，生命質量明顯改善[29]。盡管目前去腎交感神經術只適用于具有合適的腎動脈解剖結構且藥物難以控制的頑固性高血壓患者，但去腎交感神經術正在朝著更簡單、更安全的方向發展。

參考文獻

[1]Castro Torres Y1, Katholi RE.Renal denervation for treating resistant hypertension:current evidence and future insights from a global perspective[J].Int J Hypertens，2013. doi:10.1155/2013/513214.

[2]Kanai T，Krum H.New treatment for old disease:management of resistant hypertension by percutaneous renal sympathetic denervation[J].Rev Esp Cardiol(Engl Ed)，2013,66(9):734-740.

[3]Thukkani AK，Bhatt DL.Renal denervation therapy for hypertension[J].Circulation，2013,128(20):2251-2254.

[4]Briasoulis A，Bakris GL.A clinician′s perspective of the role of renal sympathetic nerves in hypertension[J].Front Physiol，2015(6):75.

[5]Esler M.The sympathetic nervous system in hypertension:back to the future?[J].Curr Hypertens Rep，2015,17(2):11.

[6]Froeschl M，Hadziomerovic A，Ruzicka M.Renal sympathetic denervation for resistant hypertension[J].Can J Cardiol，2013,29(5):636-638.

[7]Myat A，Redwood SR，Qureshi AC，et al.Renal sympathetic denervation therapy for resistant hypertension:a contemporary synopsis and future implications[J].Circ Cardiovasc Interv，2013,6(2):184-197.

[8]Foss JD，Wainford RD，Engeland WC，et al.A novel method of selective ablation of afferent renal nerves by periaxonal application of capsaicin[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2015,308(2):R112-R122.

[9]Kannan A，Medina RI，Nagajothi N，et al.Renal sympathetic nervous system and the effects of denervation on renal arteries[J].World J Cardiol，2014,6(8):814-823.

[10]Xu J，Hering D，Sata Y，et al.Renal denervation:current implications and future perspectives[J].Clin Sci(Lond)，2014,126(1):41-53.

[11]DiBona GF.Sympathetic nervous system influences on the kidney.Role in hypertension[J].Am J Hypertens，1989,2(3 Pt 2):119s-124s.

[12]Roman RJ，Cowley AW Jr.Characterization of a new model for the study of pressure-natriuresis in the rat[J].Am J Physiol，1985,248(2 Pt 2):F190-F198.

[13]Williams B.The year in hypertension[J].J Am Coll Cardiol，2008,51(18):1803-1817.

[14]Gupta AK，Nasothimiou EG，Chang CL，et al.Baseline predictors of resistant hypertension in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial(ASCOT):a risk score to identify those at high-risk[J].J Hypertens，2011,29(10):2004-2013.

[15]Ott C,Schmieder RE.Renal Denervation for Resistant Hypertension:Past,Present,and Future[J].Curr Hypertens Rep，2015，17(8):65.

[16]Esler M.The sympathetic system and hypertension[J].Am J Hypertens，2000,13(6 Pt 2):99S-105S.

[17]Kannan A，Medina RI，Nagajothi N，et al.Renal sympathetic nervous system and the effects of denervation on renal arteries[J].World J Cardiol，2014,6(8):814-823.

[18]Gosain P，Garimella PS，Hart PD，et al.Renal sympathetic denervation for treatment of resistant hypertension:a systematic review[J].J Clin Hypertens(Greenwich)，2013,15(1):75-84.

[19]Schlaich MP，Schmieder RE，Bakris G，et al.International expert consensus statement:Percutaneous transluminal renal denervation for the treatment of resistant hypertension[J].J Am Coll Cardiol，2013,62(22):2031-2045.

[20]Tsioufis C，Mahfoud F，Mancia G，et al.What the interventionalist should know about renal denervation in hypertensive patients:a position paper by the ESH WG on the interventional treatment of hypertension[J].EuroIntervention，2014,9(9):1027-1035.

[21]Witkowski A，Prejbisz A，Florczak E，et al.Effects of renal sympathetic denervation on blood pressure，sleep apnea course，and glycemic control in patients with resistant hypertension and sleep apnea[J].Hypertension，2011,58(4):559-565.

[22]Bohm M，Mahfoud F，Ukena C，et al.First report of the Global SYMPLICITY Registry on the effect of renal artery denervation in patients with uncontrolled hypertension[J].Hypertension，2015,65(4):766-774.

[23]Sakakura K，Ladich E，Cheng Q，et al.Anatomic assessment of sympathetic peri-arterial renal nerves in man[J].J Am Coll Cardiol，2014,64(7):635-643.

[24]Krum H，Schlaich M，Whitbourn R，et al.Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension:a multicentre safety and proof-of-principle cohort study[J].Lancet，2009,373(9671):1275-1281.

[25]Petersson MJ，Rundqvist B，Johansson M，et al.Increased cardiac sympathetic drive in renovascular hypertension[J].J Hypertens，2002,20(6):1181-1187.

[26]Wang Y.Ambulatory blood pressure may be designed as the primary efficacy outcome in clinical trials on renal denervation[J].Int J Cardiol，2014,176(3):1262-1263.

[27]Schlaich MP，Schmieder RE，Bakris G，et al.International expert consensus statement:Percutaneous transluminal renal denervation for the treatment of resistant hypertension[J].J Am Coll Cardiol，2013,62(22):2031-2045.

[28]Persell SD.Prevalence of resistant hypertension in the United States，2003-2008[J].Hypertension，2011,57(6):1076-1080.

[29]Dorr O，Liebetrau C，Mollmann H，et al.Influence of renal sympathetic denervation on quality of life[J].J Interv Cardiol，2013,26(5):536-541.

(本文編輯：毛亞敏)

(收稿日期：2015-10-12；修回日期：2016-01-09)

【中圖分類號】R 544.1

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.01.001

基金項目：河北省醫學科學研究重點課題計劃(20150207)