3D打印技術及其在生物材料領域應用研究進展

周啟榮，陳曉，蘇佳燦

第二軍醫大學附屬長海醫院創傷骨科，上海 200433

*論著*

3D打印技術及其在生物材料領域應用研究進展

周啟榮，陳曉，蘇佳燦

第二軍醫大學附屬長海醫院創傷骨科，上海 200433

3D打印技術作為一種新興制造技術，其區別于傳統的減材制造技術，利用多種材料，借助現代信息技術，按照所需，對材料進行增材制造，由于該技術的多重優點，首先在商業領域興起，后逐漸引入生物材料及醫學領域，利用該技術制作的生物材料應用越來越廣泛，現對該技術及其在生物材料領域的應用進行綜述。

3D打印；生物材料；研究進展

1 3D打印技術及其發展歷史

3D打印技術，又稱快速成型技術，或增材制造，是以計算機輔助設計／制造（CAD／CAM）為基礎，將材料（流體、粉材、絲材、塊體）或逐層固化、熔敷，或逐層累疊、塊體組焊連接成為整體結構的新興制造技術[1，37]。

19世紀 80年代早期，Charles Hull發明了 3D打印技術，當時他將其稱為 “立體印刷”[2]，“立體印刷”利用STL格式的文件在CAD軟件中翻譯數據，然后將這些指令以電子的形式傳遞到 3D打印機，這些指令中包含所打印物品的形狀、顏色、質地、厚度等一系列信息。不久之后，Hull就成立了 3D Systems公司，并發明了世界上第一稱為“立體印刷裝置”的3D打印機，1988年，3D Systems公司開發了第一臺商用3D打印機“SLA-250”，至此之后，包括 DTM Corporation,Z Corporation,Solidscape,Objet Geometries等在內的公司都相繼開發出了商用的3D打印機。 Hull的工作以及其他研究者在此之上的進步，不僅重新革新了生產制造業，在其他包括醫學在內的領域中也同樣產生了革命性的影響[3]。

2 3D打印技術醫學應用

在21世紀初期，3D打印技術第1次用于牙齒移植物制作和假體定制，標志著該技術開始應用于醫學領域，至此之后，3D打印技術在醫學領域的應用發生了巨大的變化，在最新的文獻中描述了利用3D打印技術來生產骨、耳朵、氣管、下頜骨、血管、血管網，來進行細胞培養，生產干細胞，以及生產新型藥物劑型和藥物釋放裝置。最新的 3D打印技術的應用主要圍繞以下幾個方面：人工器官和組織的制造，假體、移植物和解剖模型的生產、關于藥物研發、釋放和劑型的制藥學研究。

2.1 人工器官和組織

因衰老、疾病、事故、出生缺陷導致的組織器官功能衰竭是一個急待解決的醫學難題[4]，現在對器官功能衰竭的治療大多依靠器官移植，然而這些從活體或已故捐獻者身上得到的器官卻非常緊缺[2，4]。傳統的組織工程方法是從小塊組織，樣品中分離得到干細胞，與生長因子混合，再將其在實驗室增殖后植入支架材料中進一步增殖分化成特定功能的組織器官。基于組織工程和再生醫學的治療方法已經被認為是解決供體器官短缺的潛在途徑。盡管 3D生物打印技術仍處在初級階段，但它具有一些遠超傳統再生工藝的優點，例如，高精度的單元布局，對速度、分辨率、細胞濃度、液滴體積、打印細胞直徑進行高度數字化控制。器官打印是利用 3D打印技術逐層打印，來設計細胞、生物材料、細胞負荷生物材料，或直接制作類似組織器官的三維結構，根據期望得到的強度、孔隙率、組織類型，多種材料能夠用來構建這些支架，水凝膠通常被認為最適合的軟組織制作材料[4]。雖然 3D生物打印系統可以基于激光、噴墨或擠出等多種方式，但是噴墨打印是其中應用最普遍的一種[5]。活細胞或生物材料組成理論上的沉積物“生物墨水”，依據數字化指令，在基質中復制人類的器官和組織。多噴頭可以用來沉積多種不同的細胞，這是用來制作多細胞器官和組織必備的一個特點。

關于生物打印的概念證明性研究已經成功進行，但是利用這種方式再生出的器官組織都是小規模且相對較簡單，它們常常是無血管、無神經、無淋巴、相對薄弱、中空或需主體血管提供營養。然而，當構建的組織厚度超過 150～200 μm米時，將超過主體和移植物之間的氧供限度。所以，打印復雜的器官組織，需構建帶血管網的精確的多細胞結構。而我們至今未能達成這個目的。

2.2 定制化移植物和假體

通過將X線、MRI、CT得到的圖像轉化為標準數字3D打印文件，任何形狀的移植物和假體都能制作。3D打印已經成功用于衛生保健部門生產標準的、復合型個體化假肢及手術移植物，這個過程甚至在24 h就能完成，該方法已經被廣泛應用于制作牙齒、脊柱、髖部等移植物，在這些移植物用于臨床之前都經過了長時間的驗證過程[7，9，10]。

標準化的假體和移植物對某些患者可能并不適用，特別是一些復雜的病例，快速定制移植物和假體很好的解決了這個矯形外科顯見而持久的問題[10]。過去，外科醫生不得不演練骨移植手術操作，或者用手術刀和電鉆去除移植物上的一些金屬或塑料來調整移植物，使之具有我們想得到的形狀、尺寸[8，10]。在神經外科同樣如此，由于顱骨形狀不規則，很難對其移植物進行標準化。在腦外傷的患者中，常需去除部分顱骨減壓，之后的顱骨鋼板修補需要吻合的非常好，盡管有一些仍采用磨削的方式，但是越來越多的正在用3D打印的方式，這種方式讓其更容易進行個體化的適應和設計[10]。

還有許多其他關于 3D打印的成功的商用和臨床應用的移植物和假體[7，9，10]，比利時的生物醫學研究機構的一個科研團隊成功移植了第一個 3D打印鈦網下頜骨假體，這個假體是應用激光接連融化薄層鈦網粉末而制成的。 2013年，FDA批準了 Oxford Performance Materials的 3D打印聚醚酮酮材料進行顱骨移植，那是當年第一例成功的移植[9]。另外一個公司LayerWise生產了3D打印的鈦合金的矯形顱面部、脊柱、牙齒的移植物。利用3D打印技術，將硅、軟骨細胞、納米銀粒子混合制作成的解剖結構恰當的假體耳已經具有探測電磁頻率的能力[9]。現在的總體趨勢是使3D打印的移植物從金屬和聚合物中走出來，使細胞打印成為更主流的打印方式。

2.3 手術計劃的解剖模型

由于人體的個體差異性和復雜性，3D打印的人體模型能為手術計劃提供很大的幫助，有一個患者的實體解剖模型用于研究或模仿手術操作比單純的依靠二維平面的磁共振或CT掃描要更具指導意義[9]。用 3D打印的模型進行外科訓練比在尸體上進行也要具有更大的優勢，尸體常存在可利用性和花費的問題，且常不包含病變部位，所以它們提供的僅僅是一堂解剖課而稱不上是一個要進行手術的病人[7]。3D打印的神經解剖學模型對神經外科醫生尤為重要，它能為他們提供一些人體最復雜結構的模型，因為顱內交錯的神經血管、大腦的結構以及顱骨的宏觀結構很難依靠二維的圖像來闡明。在這些解剖結構上一個小的錯誤都可能導致災難性后果。一個能反應手術切口與正常腦組織的關系真實的 3D打印模型對決定手術的安全區域有非常大的幫助，同時也有利于神經外科醫師針對一些具有挑戰性的病例進行手術預演。復雜的脊柱畸形利用 3D打印模型也能得到更好的研究，包含病變部位高質量的 3D解剖模型對訓練醫生進行結腸鏡檢查也非常重要，因為在美國結直腸癌是癌癥相關死亡第二重要的原因[10]。

雖然 3D打印模型大部分還處在探究之中，但在許多病例中用它來深入了解患者特定的解剖結構已經優先于醫療程序[7]，來自日本神戶大學醫院的先鋒外科醫生已經利用3D打印模型來制定肝移植的手術計劃[9]。骨科醫生利用 CT掃描和三維模型軟件制造打印文件，然后再將這些打印文件發送到Shapeways的網站去定制個體化模型從而制定手術計劃。在個體化定制時，3D打印的花費僅僅是正常情況下花費的一部分，且整個周期要快速的多[9]。

2.4 定制3D打印的劑型及給藥裝置

3D打印技術已經用于藥物的研究和制備，而且將對該領域產生巨大影響[19]。3D打印的優點包括對微液滴大小和劑量的精確控制，高可重復性，能夠用復雜的藥物釋放模型來制作藥物劑型。復雜的生產工序也能利用3D打印進行標準化從而使其更加簡單可行。另外，3D打印技術在個體化用藥的發展上也非常重要[10]。

2.4.1 個體化藥物劑量

藥物發展的目標應該是增加效果同時減少不良反應，隨著3D打印的應用產生的個體化藥物治療使這個目標有了實現的可能[10，19-20]。個體化的 3D打印藥物對那些藥物治療普非常窄的患者有很大的好處，藥理學家能分析患者的藥理遺傳學形態，再結合患者的年齡、性別、種族等特點，制定出最合適的藥物劑量。藥理學家再通過自動運行的3D打印系統制定個體化用藥計劃。如果必要的話，藥物劑量還能根據臨床反應進行調整[20]。

2.4.2 獨特的劑型

用于藥物生產的基本 3D打印技術有噴墨打印和噴粉打，它們的區別在于用一種材料或是用粉末作為底物。

這些技術可以用來制作多種劑型，這將對傳統的制藥工業產生巨大的影響，3D打印技術已經被用于打印許多新穎的劑型，例如：微囊劑、人工透明質酸細胞外基質、抗生素打印微圖、介孔生物玻璃支架、納米混懸劑、多層藥物釋放裝置。3D打印的藥物墨水配方包括多種活性成分，有甾體抗炎藥物、對乙酰氨基酚、茶堿、咖啡因、萬古霉素、氧氟沙星、四環素、地塞米松、紫杉醇、葉酸等[19]。

2.4.3 多重藥物釋放曲線

制作具有多重藥物釋放曲線的藥物是 3D打印的一個主要研究方向[19]，傳統的壓縮劑型是利用活性成分和非活性成分均勻混合而制成，只具有單向藥物釋放曲線，然而，3D打印技術能在一層一層200 μm厚的基底粉末床上打印粘合劑，使活性成分之間產生一層層屏障，從而控制藥物的釋放。3D打印的劑型也能被制成多孔、復合多種藥物并被隔膜包繞來控制藥物釋放的復雜幾何體[7]。

3 生物材料主要制作技術

所有的 3D打印技術都各有優缺點，選擇何種類型的技術通常需參考所用材料和終末產品中各層面之間的結合方式。在生物材料領域中，最重要的四種 3D打印技術分別是選擇性激光燒結（SLS）、熱噴墨打印（TIJ）、熔融沉積成型（FDM）、立體光刻（SLA）。

3.1 選擇性燒激光結

選擇性激光燒結是利用粉末材料作為底物來打印新產品，激光束在底物粉末中繪制物品的形狀，新的粉末再鋪下，重復以上步驟，如此逐層燒結形成所需的物品。激光燒結能用來制造金屬、塑料和陶瓷物品，其精細程度主要受限于激光的精度和粉末的純度，所以此類型的打印機可創造出異常精細的結構[13]。

3.2 噴墨打印

噴墨打印是一種非接觸技術，利用熱量、電磁力或壓電技術在底物上按照數字指令沉淀微液滴 “墨水”，在噴墨打印時，液滴沉淀通常依靠熱量或機械壓縮力將“墨水”液滴噴出，在熱噴墨打印機中，加熱打印頭產生小氣泡，小氣泡破裂產生壓力脈沖，將10～150 pL大小的“墨水”液滴從噴嘴中擠出，通過調整溫度梯度、脈沖頻率、“墨水”的粘度，可以改變液滴的大小。熱噴墨打印在組織工程和再生醫學的應用中有良好的前景，由于它具有數字化的精度、調控性、多功能性，以及在哺乳動物細胞上的作用良好等特點，已經被用來生產簡單的二維和三維組織器官，即所謂的生物打印技術。在其他精細應用方面，噴墨打印同樣被證明有理想的效果，例如給藥和組織構建時的基因轉染[4]。

3.3 熔融沉積成型

熔融沉積成型打印機比其他類型要更加常見[13]，并且花費更低，它采用類似于噴墨打印機的打印頭，然而熱塑微珠代替了 “墨水”在噴頭移動時從中釋放，構建模型的一個薄層，這個過程經多次重復，可以對微滴的數量和位置進行精確地調控，從而對每一薄層進行塑型[6，13]，材料被擠出后被加熱融化，并結合在前一層之下，每一層的塑型冷卻變硬后逐漸按照各層的構建產生出立體模型。根據其復雜程度和打印機的花費，可以加強某些特點，如多噴頭打印[6]。

3.4 立體光刻

立體光刻技術在制作良好生物相溶性的組織工程支架材料上具有重要價值，外部構型利用它可以制作精確的內部結構，與人體組織結構很相似。這項技術是利用層疊技術結合光聚合作用，對液態樹脂進行空間凝結控制，在制作過程中，紫外線按照CAD設計好的形式照射在感光樹脂表面，在其照射下，自由基及其他活性成分形成光引發劑分子激動劑，促成樹脂的聚合以及固體相材料的形成[21]。

4 3D打印技術在生物材料領域的應用

3D打印技術根據特定患者的解剖數據，通過電腦設計，能打印各種復雜的生物醫學材料，如上所述，從起始的術前可視化模型、工具，慢慢過渡到特異性的器械、移植物、組織工程的支架材料、藥物分布系統以及最近很火熱的干細胞結合支架材料的再生醫學的研究，在此基礎之上，各種生物材料和 3D打印技術的應用也得到了迅猛的發展。

4.1 立體光刻技術在生物材料領域的應用

立體光刻是一種快速原型技術，它能用超高的精確度制作許多復雜的設計品，這項技術已經被能用來制作支架材料，使之具有預想的孔徑、孔隙率、孔隙分布、孔隙間的連接性和各種生物材料間的孔隙梯度，通過對立體光刻制作參數、新型光聚合樹脂的優化，以及加工裝置上的發展，使得該制作技術可以精確到微米或亞微米單位，這種高分辨率和自由化設計促使立體光刻技術在應用于生物醫學領域中將產生重要的意義，近期，新型的可降解生物相容性材料與以往的材料相比顯示出了更好的機械、化學、生物學特點，使其更適宜于充當移植物，通過立體光刻技術，可以控制支架材料的孔徑，從而使支架材料具有均一孔隙形狀和孔徑，這樣的結構能夠用于評價支架材料對細胞反應和組織整合的效果，填充材料和具有生物活性的混合物也能用于其中來加強機械完整性以及生物學特性。立體光刻技術也能與醫學成像技術相結合，快速制作個體特異性的組織支架，從而促進個體化醫療的發展，許多研究也通過體外分析和動物實驗證明了該結構和材料作為移植物的潛力，然而，以人體為對象的關于立體光刻支架材料的研究仍非常少見，雖然此項技術具有光明的前景，但是要轉換成臨床應用，仍需許多長時間的毒理學研究和機械性能研究。

4.2 熔融沉積成型技術在生物材料中的應用

FDM材料最重要的選擇標準是熱傳導性和流變性，由于熱塑性塑料的低熔點，其通常作為FDM選用的材料，其它材料如聚氯乙烯、尼龍、ABS、熔模制作用蠟也能作為成功應用的材料之一。在生物學方面，聚己內酯常作為選用最多的材料，因為其具有60℃左右的低熔點，-60℃的低玻璃化溫度，較高的熱穩定性[27，28]。在FDM 技術中，可控性的變量有光柵厚度、光柵間隙寬度、光柵轉角、層厚（擠出液滴直徑），這些變量能使支架產生可控性的孔徑、形態和相互連接性，擠出的液滴需要足夠熱，使其能與先前擠出的材料快速融合，迅速凝結減少流動，獲得所需的尺寸。通過控制噴頭X-Y軸兩個方向的移動，具有生物相溶性的支架材料被制成不同的孔隙形態和孔徑[27]。利用這種技術，也能實現多種材料的聚合，例如聚乙二醇、聚苯二甲酸丁二酯、聚丙烯。其它的復合物，如PCL＼HA、PCL＼TCP因其良好的機械性和促進骨再生的生物化學性能而被用于 FDM。FDM重要的優點是由于沉積模式所產生的高孔隙率以及良好的機械性能，FDM面臨的挑戰是熱塑性材料應用的限制，熱塑性材料常具有良好的熔融黏附性能，使其易于構建難于噴出，這些性能也限制了生物支架材料的復雜性，通常只能用于相對規則形狀的構建。應該指出的是，FDM用于工業領域并不受復雜形狀的限制，在工業領域，只需選擇最好的熱學和流變學性能的材料，但是這些材料通常都缺乏生物相溶性，FDM的另一個缺點是由于在噴劑過程中產生高熱量，使其不能包含有活性的細胞或對溫度敏感的生物制劑。

4.3 選擇性激光燒結技術在生物材料中的應用

以前曾將覆蓋陶瓷的粉末或熱塑性塑料用于SLS，往往由于超高的玻璃相轉化溫度和陶瓷粉末的高熔點而需要中間媒介來充當結合材料，在陶瓷粉末融合成陶瓷微粒之前中間媒介材料需要先融化，Tan等將覆蓋高聚物的磷酸鈣粉末進行燒結制成了磷酸鈣骨組織移植物。混雜聚乙烯醇和羥基磷灰石的復合生物材料也被應用于SLS[22]，羥基磷灰石微粒通過噴霧干燥法或物理混合覆蓋可溶性的聚乙烯醇，可應用于顱面部或關節部位的缺損修復。Williams等制備了聚己內酯支架，該支架具有的多孔結構和足夠的機械性能，使其能應用于骨組織工程[23]。SLS能利用醫學數據制作特殊的解剖構型，有研究者根據豬的下頜髁突的 CT數據制作出了下頜髁突的模型，利用該技術以及整合計算機得到的數據，可以制作出具有解剖外形和內部多孔結構的支架。例如前文提及的聚醚酮酮用于顱面部移植物以及個體化制作的鈦合金下頜骨移植物。SLS的優點是能直接利用金屬制作移植物，在需要高斷裂韌性和機械強度的承重應用中能促進骨長入和骨再生。在非承重的應用中，高聚物能在不需有機溶劑的情況進行加工處理，SLS主要的缺點是要求應用其中的材料在激光束的作用下只發生融合而不能分解，而且其后還需要進一步加工去除多余的粉末，另一方面，由于激光熱的傳導和播散常導致鄰近的非所需的微粒粉末融合，這將影響最終產品的分辨率。最后，過小的粉末聚集能力差，也不能應用于 SLS[24]。

4.4 噴墨打印技術在生物材料中的應用

噴墨打印是一種非接觸性打印技術，其在天然生物材料制作凝膠中應用廣泛，landers等利用熱可逆的天然多聚體，如瓊脂、凝膠加入溶液中，再將溶液加熱至80℃，并擠入一個明膠或硅油的冷凝器中迅速固化[29，30]。另一種方法是將多聚物擠入一個包含反應物的液體媒介中進行交聯，例如將明膠擠入鈣離子溶液中形成微血管系統[31]。其他的一些材料如三磷酸鈣，用水作溶液，從噴嘴中擠出后凍干去除液體，能使支架直徑達到 400 μm[32]。噴墨打印最主要的優點是其靈活性和室溫下的加工程序，另外，由于加工條件的限制，許多打印方法不能利用天然多聚物，而噴墨打印在這方面具有較大優勢，但是噴墨打印的缺點是很難進行復雜構型的制作，而且用這種方法制作的凝膠通常硬度較差，可能導致設計結構的坍塌，同時這也限制了復雜構型的制作。

生物打印能制作直接并入細胞的凝膠結構，在打印過程中，將藻酸鹽-細胞溶液從噴嘴中擠出[33]，或在培養液中利用電磁驅動打印牛的血管上皮細胞[34]，或利用激光驅動[35]，可以將細胞加入支架材料，從而實現對細胞或生長因子在支架材料上的空間可控，然而這種打印方式通常受到材料的生物相溶性或機械性能的限制。

5 未來展望

3D打印技術繼續向前發展，制作出分辨率更高的材料，同時不影響支架材料的形狀、強度和應變將成為主要研究方向，解剖結構和組織構型可以精確到數百微米。在選擇性激光燒結和三維打印中，制作更加堅固的結構而不增加尺寸是具有挑戰性的，越小的結構在制作過程中需將粉末粘合的越緊密，在SLS中增加激光的強度或在 3DP中增加粘合劑的數量可達到以上目的，但是與此同時也會增大尺寸，下一步的工作就是使 SLS和 3DP的分辨率達到400～500 um以下。 SLA可以達到相當高的分辨率，但是具有生物可降解性且生物相溶性良好的樹脂數量很少，利用人工合成的大分子攜帶可降解的基團能在這方面實現突破，但是FDA還未批準此類材料的生產。

雖然微觀構筑和宏觀構筑在過去的五年中都取得了巨大的進展，但是更進一步的研究應該集中在納米構筑上，由于立體自由制造的條件苛刻，生物化學分子不能直接包含在支架材料之中，怎樣將生物分子包含在支架材料中并持續釋放是今后的研究重點。

無論如何，3D打印，特別是多種復合材料的打印代表了未來的趨勢，與單一的材料相比，復合體中每一種不同的材料都能代表一種不同的性能，因而，在3D打印復合材料中的創新將會成為未來更重要的一個方向。

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Three-dimensional Printing and it’s Advance Applications in Biomaterial

ZHOU Qi-rong,CHEN Xiao,SU Jia-can
Department of Orthopaedics,Changhai Hospital,the Second Military Medical University，Shanghai,200433 China

Three-dimensional printing is a new manufacturing technology,it is different from the traditional manufacturing which isbased on the reduction of material manufacturing.The new technology takes information from the computer,fabricate a variety ofmaterials as the models you want.Due to the multiple advantages of the technology,it first rise in the business,and then introducedto biomaterial and medicine.Now printed biomaterials by it are widely used.This paper reviews the technology and its application inthe field of biological material.

Three-dimensional print;Biomaterial;Advance applications

R4

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2016.02.01.01

2016-02-20；

2016-03-05

國家自然科學基金 面上項目（31271031）；國家自然科學基金 國際重大合作項目（8141101156）；上海市科委基礎重點項目（11JC14163020）。

周啟榮，碩士研究生，研究方向：生物植骨材料，E-mail：woshizhouqirong@163.com；蘇佳燦（通訊作者），副主任醫師，副教授，碩士研究生導師，E-mail：jiacansu@126.com。

周啟榮，陳曉，蘇佳燦.3D打印技術及其在生物材料領域應用研究進展[J].世界復合醫學，2016，2（1）：1-7.