DCAG方案治療初次誘導失敗的急性髓系白血病的臨床研究

郭　智　陳惠仁　樓金星　楊　凱　劉曉東　陳　鵬　何學鵬

?

DCAG方案治療初次誘導失敗的急性髓系白血病的臨床研究

郭智陳惠仁樓金星楊凱劉曉東陳鵬何學鵬

目的觀察DCAG方案治療初次誘導失敗的急性髓系白血病的臨床療效。方法30例初次誘導失敗的急性髓系白血病患者，采用DCAG方案治療:地西他濱15 mg/m2，第1～5天；阿克拉霉素 6 mg/m2，第1～8天；阿糖胞苷10 mg/m2，q12 h，第1～8天；粒細胞集落刺激因子300 mg/d，第1～14天。結果全部患者中，18例獲得完全緩解，7例獲得部分患者，完全緩解率和總有效率分別為60.0%、83.3%。臨床不良反應主要為骨髓抑制，其中粒細胞缺乏(中性粒細胞<0.5×109/L)和血小板減少(PLT<20×109/L)的中位持續時間分別為8.5 d、10.8 d。結論DCAG方案治療初次誘導失敗的急性髓系白血病安全有效、不良反應輕。

DCAG方案；地西他濱；急性髓系白血病

(The Practical Journal of Cancer,2016,31:1256～1259)

急性髓系白血病(AML)是成人最常見的白血病，是一組在臨床、遺傳學上均具有異質性的疾病[1]，阿糖胞苷聯合柔紅霉素或者去甲氧柔紅霉素組成的DA或IA方案是目前治療AML的標準誘導緩解方案[2]，初治急性髓系白血病經過該方案誘導治療后完全緩解率(CR)可以達到60%以上[3]。但仍有一部分患者無法得到完全緩解，再使用原方案誘導化療療效很差，我們于2011年1月至2016年1月對30例經過DA/IA方案初次誘導化療失敗的急性髓系白血病患者，繼續采用DCAG方案再誘導治化療，取得了較好的效果，現報告如下。

1　資料與方法

1.1病例資料

北京軍區總醫院血液科2010年1月至2015年1月收治的30例初次誘導失敗的急性髓系白血病患者，其中男性17例，女性13例，平均年齡37.6(21～60)歲，全部患者均經過骨髓象、免疫分型、染色體、融合基因等檢查確診為急性髓系白血病，原發病為急性髓系白血病M1型5例、M2型15例、M4型4例、M5型6例，都符合《血液病診斷及療效標準》中急性髓系白血病診斷標準[4]，全部患者首次化療方案應用標準劑量DA方案(柔紅霉素聯合阿糖胞苷)或IA方案(去甲氧柔紅霉素聯合阿糖胞苷)誘導化療未緩解，其中12例應用IA方案誘導化療，18例應用DA方案誘導化療。入組標準：①診斷為急性髓系白血病；②年齡>18歲；③初次應用標準DA/IA方案誘導化療未緩解。排除標準：①年齡>60歲；②合并嚴重活動性感染；③合并嚴重基礎疾病；④合并嚴重臟器功能異常。本研究治療方案得到患者及家屬知情同意，在治療前告知病情及化療后可能出現的毒副作用，并簽署化療同意書。

1.2治療方法

全部患者DA/IA方案誘導化療失敗后采用DCAG方案再誘導化療，具體方案如下：地西他濱15 mg/m2，1次/日，靜脈注射，第1～5天；阿克拉霉素6 mg/m2，1次/日，靜脈注射，第1～8天；阿糖胞苷10 mg/m2，1次/12 h，皮下注射，第1～14天；粒細胞集落刺激因子 300 mg/d，皮下注射，第1～14 天。

1.3支持治療

在簡易層流病床進行化療，化療前常規應用5-HT受體拮抗劑預防消化道反應，化療期間每天水化、堿化、保肝等對癥支持治療，注意飲食衛生、加強漱口，每天保證足夠的熱量及電解質的攝入。血紅蛋白<70 g/L時輸注紅細胞，血小板<20×109/L時輸注血小板，出現發熱或者有感染癥狀立即送檢血培養或者分泌物培養，并予以廣譜抗生素控制感染。每周監測兩次血常規、肝腎功能、電解質，記錄化療不良反應、合并癥和實驗室結果，化療方案結束后約3～4周左右復查骨髓象以評價療效。

1.4療效評價

全部患者療效評價按照血液病診斷及療效標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、未緩解(NR)及復發。CR：骨髓原始粒細胞降至5%以下水平、外周血白細胞分類無白血病細胞；PR：骨髓中原始細胞水平降至5%～20%之間，原始細胞至少下降50%；NR：骨髓原始粒細胞水平未下降50%，治療后未能達到PR；復發：完全緩解后外周血再次出現白血病細胞或者骨髓中原始細胞超過5%，或出現髓外白血病細胞浸潤。總體有效率(OR)為CR+PR。不良反應按參照WHO化療藥物毒性分級標準(分為0～Ⅳ度)進行評價。

2　結果

2.1不良反應

全部患者化療期間不良反應總體上較輕，主要不良反應為消化道反應如惡心、嘔吐等，但均未影響到治療方案的實施，部分患者出現不同程度的脫發、靜脈炎、食欲下降、腹瀉，還有部分患者出現不同程度口腔潰瘍、肛周感染、頭痛、結膜炎等情況，但通過對癥治療后均能控制。未見嚴重的心、肝、肺、腎功能異常。

2.2骨髓抑制

全部病例都出現不同程度骨髓抑制,均發生Ⅱ～Ⅳ度血液毒性，白細胞下降至中位最低值為0.6(0.1～1.2)×109/L，下降至最低值的中位時間為化療結束后8.8 d(6～14 d)，其中發生粒細胞缺乏(中性粒細胞<0.5×109/L)的中位持續時間為8.5 d，粒細胞缺乏期間共12例發生口腔、消化道、呼吸道及泌尿道等感染，8例患者出現肺部感染，5例合并敗血癥，全部患者經過抗生素治療后得以控制。骨髓抑制期間有18例患者出現不同程度頭暈、乏力等貧血癥狀，需要輸注懸浮紅細胞的中位數為4.5 U(0～12 U)。PLT<20×109/L的中位時間為10.8 d(4～25 d)，需要輸注機采血小板的中位數為4.2 U(2～9 U)，其中12例患者出現皮膚出血點、瘀點、瘀斑，6例出現口腔、牙齦部位出血，3例出現鼻腔出血，1例出現消化道出血，均能通過輸注血小板、止血等對癥治療后有效控制，未發生顱內出血等危重性合并癥。

2.3療效

全部患者中完全緩解18例，部分緩解7例，無效3例，復發2例，完全緩解效率為60.0%，部分有效率為23.3%，總有效率分別為83.3%，后續治療中，取得完全緩解18例的患者有12例繼續鞏固、強化、維持化療，6例行異基因造血干細胞移植，最終11例取得長期無病生存；取得部分緩解7例患者經過再次誘導化療及行異基因造血干細胞移植，最終3例取得長期無病生存；無效和復發5例患者最終死亡，全部患者中位生存期為18.6(6～68)個月，最長1例已持續緩解68個月，全組總計14例患者無病生存，無病生存率為46.7%，其余16例在不同時間死于原發病。

3　討論

近些年來，CAG方案已較多的應用于急性髓系白血病(AML)的化療[5]，也有一些小樣本報道隨機治療老年初治AML[6]，CAG方案也取得了較好療效。AML患者一般通過初始誘導化療，會有很大比例達到骨髓完全緩解，但仍有一部分患者應用標準誘導化療方案失敗，CAG方案臨床亦應用于一線化療方案失敗后的后續誘導緩解化療。CAG方案治療AML機理基于以下的基礎研究結果[7]，根據腫瘤細胞動力學理論，化療藥物對于G0期細胞殺傷力差，這是白血病誘導化療失敗后難治的原因，傳統CAG方案的特點正是聯合阿糖胞苷、阿克拉霉素及粒細胞集落刺激因子這3種藥物在細胞動力學方面的合理組合，通過粒細胞集落刺激因子預激與小劑量阿糖胞苷、阿克拉霉素合用，使處于G0期的白血病細胞進入S期，從而提高了白血病細胞對化療藥物的敏感性，這3種藥物共同發揮作用，最終誘導白血病細胞凋亡及分化成正常細胞[8]。阿糖胞苷是細胞周期特異性藥物，主要作用于S期，常規用藥劑量是每日100 mg/m2，小劑量為10 mg/m2皮下注射一天2次，在粒細胞集落刺激因子協同作用下，低劑量阿糖胞苷兼具促進原始細胞分化成熟和抑制白血病克隆生長的雙重作用，阿克拉霉素是細胞周期非特異性藥物，屬于蒽環類化療藥物，同阿糖胞苷兼一樣在低濃度時具有誘導分化作用，粒細胞集落刺激因子受體幾乎在所有AML細胞表達，能有效增強小劑量阿糖胞苷對白血病細胞誘導分化作用[9]。以無交叉耐藥的藥物聯合組成CAG化療臨床應用過程中患者的耐受性好，不良反應輕，是AML的常用治療方案之一，雖然近期治療反應率良好，但對初次標準方案誘導失敗的AML治療反應一般，直接使用該方案再誘導化療緩解率仍不容樂觀。

地西他濱是1種核苷類似物，具抑制DNA甲基化轉移酶的作用，在體內外均表現出去甲基化作用[10]。DNA甲基化是真核細胞表觀遺傳學中一種重要的修飾，甲基化異常被認為是細胞惡性轉化的特征，表現為特殊基因的高甲基化，這種異常修飾會影響抑癌基因失活和其它關鍵基因的突變，AML具有高甲基化、多種基因沉默的特點，去甲基化治療藥物能逆轉異常DNA甲基化[11]，地西他濱作為去甲基化藥物已經越來越廣泛的應用于臨床[12]，尤其在骨髓增生異常綜合征(MDS)和AML方面[13-14]，低劑量的地西他濱磷酸化后摻入白血病細胞DNA分子內，與DNA甲基化轉移酶共價結合從而不可逆地抑制甲基化轉移酶的活性[15]，從而促進白血病細胞分化，但又不會殺傷患者體內正常的造血干細胞[16]，高劑量的地西他濱通過細胞毒作用殺傷白血病細胞，目前對地西他濱的治療劑量選擇的不斷優化，已從高劑量應用發展到目前更多的應用低劑量[17]。既往的經驗表明地西他濱在MDS及MDS轉化的AML治療過程中取得了令人鼓舞的成就[18]，其血液學毒性較小，常常與其他化療藥物聯合使用治療AML，為此，我們從臨床實踐中探索是否地西他濱結合CAG方案改良為DCAG方案是否能提高標準方案誘導失敗的AML患者的再次緩解率，且相關的研究認為地西他濱聯合粒細胞集落刺激因子可以增加地西他濱療效，地西他濱還可以增強白血病細胞對阿糖胞苷的敏感性。本研究擬地西他濱聯合CAG方案組成DCAG方案應用于誘導化療失敗后的患者，取得了較好的療效，且不良反應較少，幾乎所有患者都能耐受，在全部30例患者中，有18例獲得完全緩解，7例獲得部分患者，完全緩解率和總有效率分別為60%、83.3%，取得了較好的療效。

總之，地西他濱聯合傳統CAG方案組成的DCAG方案治療初次標準方案誘導失敗的AML安全有效，初治AML患者只要初次標準方案誘導失敗，即應用DCAG方案再誘導化療，亦能取得較好的療效，不良反應可耐受，提示對于初次誘導失敗的AML患者及早應用DCAG方案是臨床一個不錯的選擇，但我們的病例數較少，本研究結果還有待進一步完善。

[1]Amaki J，Onizuka M Ohmachi K，et al.Single nucleotide polymorphisms of cytarabine metabolic genes influence clinical outcome in acute myeloid leukemia patients receiving high-dose cytarabine therapy〔J〕.Int J Hematol,2015，101(6):543-553.

[2]何學鵬，陳鵬，楊凱.去甲氧柔紅霉素聯合阿糖胞苷治療急性髓系白血病的臨床療效〔J〕.實用癌癥雜志，2016，31(1):157-159.

[3]郭智，譚曉華，劉曉東，等.大劑量阿糖胞苷治療急性髓系白血病的療效分析〔J〕.中華內科雜志，2010，49(3):250-251.

[4]張之南，沈悌，主編.血液病診斷及療效標準〔M〕.第3版.北京:科學出版社，2007:106-115.

[5]郭智，何學鵬，陳惠仁，等.3+7方案誘導AML失敗后再應用CAG方案的臨床觀察〔J〕.中華全科醫學，2010，8(7):854-855.

[6]曹琰，周淑亞，黃桂珍.老年急性髓系白血病標準化療的臨床觀察〔J〕.實用癌癥雜志，2014，29(2):157-159.

[7]Jin J，Chen J，Suo S，et al.Low-dose cytarabine，aclarubicin and granulocyte colony-stimulating factor priming regimen versus idarubicin plus cytarabine regimen as induction therapy for older patients with acute myeloid leukemia〔J〕.Leuk Lymphoma，2015，56(6):1691-7.

[8]Zhang X，Li Y，Zhang Y，et al.Etoposide in combination with low-dose CAG (cytarabine，aclarubicin，G-CSF) for the treatment of relapsed or refractory acute myeloid leukemia:a multicenter，randomized control trial in southwest China〔J〕.Leuk Res，2013，37(6):657-64.

[9]Zhu HH，Jiang H，Jiang B，et al.Cytarabine，aclarubicin and granulocyte colony-stimulating factor regimen represents an effective and safe salvage regimen for patients with acute myeloid leukemia refractory to first course of induction chemotherapy〔J〕.Leuk Lymphoma，2013，54(11):2452-7.

[10]Ghanem H，Cornelison AM，Garcia-Manero G，et al.Decitabine can be safely reduced after achievement of best objective response in patients with myelodysplastic syndrome〔J〕.Clin Lymphoma Myeloma Leuk，2013，13(2):S289-294.

[11]Cashen AF，Schiller GJ，O'Donnell MR，et al.Multicenter，phase II study of decitabine for the first-line treatment of older patients with acute myeloid leukemia〔J〕.J Clin Oncol，2010，28(4):556-61.

[12]Meldi K,Qin T,Buchi F，et al.Specific molecular signatures predict decitabine response in chronic myelomonocytic leukemia〔J〕.J Clin Invest，2015，125(5):1857-72.

[13]徐杰，許宏，崔中光，等.地西他濱4天方案治療骨髓增生異常綜合征的療效及不良反應〔J〕.臨床血液學雜志，2013，26(11):792-794.

[14]朱成英，劉世研，牛建花，等.地西他濱聯合改良CAG方案治療復發、難治型急性髓系白血病的臨床研究〔J〕.中國實驗血液學雜志，2015，23(1):88-93.

[15]Yun H,Damm F,Yap D，et al.Impact of MLL5 expression on decitabine efficacy and DNA methylation in acute myeloid leukemia〔J〕.Haematologica，2014，99(9):1456-1464.

[16]Uchida N,Hsieh MM,Platner C，et al.Decitabine Suspends Human CD34+ Cell Differentiation and Proliferation during Lentiviral Transduction〔J〕.PLoS One，2014，9(8):e104022.

[17]楊凱，陳惠仁，何學鵬，等.地西他濱聯合不同化療方案治療老年人急性髓系白血病的臨床觀察〔J〕.白血病·淋巴瘤，2014，23(8):484-487.

[18]楊華，朱海燕，姜孟孟，等.地西他濱治療骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的臨床觀察〔J〕.中國實驗血液學雜志，2013，21(1):121-125.

(編輯：吳小紅)

Effects of DCAG Regimen for Acute Myeloid Leukemia Who Failed First Time Induction

GUO Zhi,CHEN Huiren,LOU Jingxing,et al.

General Hospital of Beijing Military Area,Beijing,100700

ObjectiveTo explore the efficacy of DCAG regimen for acute myeloid leukemia who failed first time induction.Methods30 acute myeloid leukemia patients who failed first time induction were treated with DCAG regimen(decitabine 15 mg/m2，d1～5；aclacinomycin 6 mg/m2d1～14；Ara-C 10 mg/m2，q12 h，d1～14；G-CSF 300 mg/d，d1～14).Results15 patient obtained complete remission and the complete remission rate was 60.0%，7 patients obtained patial remission (PR) and the total effective rate was 83.3%.The dominant clinical adverse were bone marrow depression，with 8.5 d as the median duration of agranulocytosis(neutrophil<0.5×109/L) and 10.8 d as the median duration of thrombocytopenia(platelet<20×109/L).ConclusionDCAG regimen for acute myeloid leukemia who failed first time induction is effective and safe，with light adverse effects.

DCAG regimen;Decitabine;Acute myeloid leukemia

北京市科技計劃項目(編號Z151100004015218)

100700 北京軍區總醫院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.08.012

R739.42

A

1001-5930(2016)08-1256-04

2016-03-01

2016-04-24)