脂聯素在支氣管哮喘中的作用

王　儉　何成詩　謝紫凌　李慧英　王艷瓊　熊　嬋

（1成都中醫藥大學2014級碩士研究生　四川成都610072；2成都中醫藥大學附屬醫院　四川成都610075）

脂聯素在支氣管哮喘中的作用

王儉1何成詩2#謝紫凌1李慧英1王艷瓊1熊嬋1

（1成都中醫藥大學2014級碩士研究生四川成都610072；2成都中醫藥大學附屬醫院四川成都610075）

支氣管哮喘；脂聯素；作用；綜述

肥胖和支氣管哮喘是危害公共健康的常見慢性疾病，隨著經濟的發展、生活方式的相應改變和生態環境的污染，它們在疾病譜中所占的比重逐年上升，已有大量流行病學研究和動物實驗證實二者之間存在聯系。近10年國內外研究顯示，脂肪組織不僅是一種提供能量儲備的終末分化器官，還可分泌諸多具有生物活性的物質，如瘦素、脂聯素（APN）、抵抗素、脂肪源性腫瘤壞死因子-a（TNF-a）、白介素-6（IL-6）、內臟脂肪素等。已證實氣道上皮、肺泡上皮等存在多種脂肪因子的受體，脂肪因子通過自分泌或旁分泌對氣道病變起著重要的作用。脂聯素是Scherer等［1］于1995年首次從小鼠3T3-L1脂肪細胞中分離克隆。人類脂聯素基因的編碼基因為apM1，位于染色體3q27上，由3個外顯子和2個內含子組成，其蛋白質結構含有244個氨基酸，分子量大小約30 KDa。哮喘是多種炎性細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，氣道慢性炎癥、氣道高反應和氣道重塑是其特征性表現。本文通過分析國內外脂聯素與哮喘的相關研究，闡述脂聯素在哮喘發病中的作用。現報告如下：

1　脂聯素的基礎研究

1.1脂聯素參與氣道慢性炎癥哮喘氣道炎癥是由50多種炎癥介質和25種以上細胞因子相互作用，形成復雜的網絡，使氣道反應性增高，氣道收縮，黏液分泌增加，血管滲出增多，最終造成的氣道損傷。有實驗表明，經過脂聯素預處理的小鼠，氣道炎癥和高反應性明顯減少，其體內巨噬細胞處于相對靜止狀態，而已知肺泡巨噬細胞的激活在哮喘炎癥反應中發揮重要作用。Shore等［2］在小鼠哮喘模型研究中發現，卵白蛋白（OVA）致敏可誘導小鼠血清脂聯素水平下降30%，減少三種脂聯素結合蛋白-脂聯素受體adipoR1、adipoR2和T-eadherin在肺內的表達。給OVA致敏小鼠輸注重組的全長脂聯素可減輕OVA/膽堿激發所致的氣道高反應，降低支氣管肺泡灌洗液（BALF）中多種炎癥細胞Eos、Mac、PMN以及Th2型細胞因子IL-3、IL-5的水平［3］。另一實驗［4］也得出了相似結論：與野生型小鼠相比，脂聯素缺陷小鼠APN-/-在OVA致敏激發后表現出更為嚴重的嗜酸性粒細胞、單核/巨噬細胞募集和趨化因子的產生。也有研究表明APN能抑制hs-CRP、IL-6表達，而已知這兩種炎癥介質能加速炎癥反應，這都說明APN在哮喘發病過程中具有抗炎作用。

1.2脂聯素參與氣道上皮損傷、修復氣道上皮損傷是哮喘的另一重要特點，氣道上皮細胞構筑了機體抵御外界有害刺激的第一道屏障，氣道上皮細胞損傷后修復不良或凋亡致使氣道上皮無法對外界有害刺激產生正確的應答反應，最終導致氣道高反應性。鈣調素與支氣管上皮細胞損傷修復有關，APN球形結構域（gAd，相對全長APN具有更高生物學活性）可能通過瞬間增高細胞內鈣離子濃度，加快支氣管上皮細胞機械性缺損部位修復速度［5］。Zhu等研究［6］顯示，外源性APN能促進人氣道上皮細胞增殖，且能通過調節Adipo-R1釋放乳酸脫氫酶和活性氧成分抑制細胞凋亡，表明氣道上皮細胞可能是外源性APN的直接作用靶點，表現為促修復、抗氧化、抗凋亡效應，對氣道起到保護作用。

1.3脂聯素參與氣道平滑肌重塑氣道重塑是哮喘的又一病理改變（尤其表現在慢性重度哮喘患者），而氣道平滑肌過度增殖被認為是哮喘氣道重塑的關鍵環節，抑制氣道平滑肌增殖有助于減輕哮喘的氣道重塑。體外研究已經證實，APN可以抑制血管平滑肌增殖、減輕血管重塑。Woodruff等［7］指出，危重癥哮喘患者與正常人相比氣道平滑肌增殖以細胞增殖為主，平滑肌量增加50%～200%。氣道組織活檢顯示，氣道平滑肌厚度明顯增加，主要變現為氣道平滑肌細胞的過度增生。郭茂清等［8］通過實驗觀察到，不同濃度的APN作用于體外培養的平滑肌細胞時，不同時間所引起的抑制增殖效應呈濃度時間依賴性，證實APN可能通過抑制平滑肌細胞增殖可以減輕氣道重塑。現已知AMPK（一種能被一磷酸腺苷激活的蛋白激酶）對細胞周期的進程起負調控作用，能抑制細胞增殖。而APN通過對膜受體激活細胞內的AMPK發揮一系列生理作用，到達抑制氣道平滑肌細胞增殖效應。

2　脂聯素的臨床研究

近年來APN的臨床研究也逐漸增多，多集中在探討與炎癥指標、動脈血氣分析、肺功能等之間的關系。如丁念昌等［9］分析了97例哮喘患者與27正常人的血APN、TNF-a與肺功能（FEV1%pred、RV% pred）之間的相關性，得出哮喘急性發作期組、緩解期組血APN與TNF-a、RV%pred呈負相關，與FEV1%pred呈正相關，提示APN在哮喘中起保護作用。鄒輝標等［10］觀察了100例哮喘患者的相關指標，也得出相似結論，同時還對比了急性發作期哮喘患者治療前后血APN的水平，由治療前的（2.4± 1.23）ng/ml上升為（3.76±1.11）ng/ml，說明APN在哮喘治療后明顯升高。王虹等［11］通過檢測42例哮喘患者血清和誘導痰中的APN、IL-13、CRP濃度，得出哮喘患者血清APN水平與CRP、IL-13呈正相關，說明APN可反映機體炎癥狀態，是一種新的哮喘炎癥標志物；而誘導痰APN水平與CRP呈負相關，提示哮喘患者氣道炎癥與全身炎癥可能存在不一致，表明APN或許具有促炎與抑炎雙向調節作用，可將炎癥控制在一定范圍內。張建華［12］對比了哮喘急性發作期、穩定期的患者血清脂聯素、TNF-a變化，通過分析認為二者可能是引發氣道高反應性的因素，前者可抑制氣道重塑，而TNF-a則促進氣道重塑。

3　討論

目前支氣管哮喘發病機制主要有氣道炎癥學說、氣道神經調節機制學說、遺傳機制學說和呼吸道病毒感染機制學說等，但以上學說均不能完全解釋該病的發病機制，致使該病目前無法完全治愈。過去脂聯素的研究主要集中在抗動脈粥樣硬化、增強胰島素敏感性等。近來研究發現脂聯素參與了哮喘發病的眾多環節，而脂聯素在哮喘發病過程中的作用尚未完全闡明，值得今后進一步進行基礎和臨床的研究。

［1］Scherer PE，Williams S，Fogliano M，et al.A novel serum protein similar to Clq，produced exclusively in adipocytes［J］.J Biol Chem，1995，270（45）:26746-26749

［2］ShoreSA，TerryRD，FlyntL，etal.Adiponectinattenuates allergen-induced airway inflammation and hyperresponsiveness in mice［J］.J Allergy Clin Immunol，2006，118（2）:389-395

［3］Matsuoto Y，Toyomasu K，Uchimura N，et al.Low-molecular-weight adiponectin is more closely associated with episodes of asthma than high-molecular-weight adiponectin［J］.Endocr J，2013，60（1）:119-125

［4］MedoffBD，OkamotoY，LeytonP，etal.Adiponectindeficiency increases allergic airway inflammation and pulmonary vascular remodeling［J］.Am J Respir Cell Mol Biol，2009，41（4）:397-406

［5］Guan CX，Cui YR，Zhang M，et al.Intracellular signaling molecules involved in vasoactive intestinal peptide-mediated wound healing in human bronchial epithelial cells［J］.Peptides，2007，28（9）:1667-1673

［6］Zhu XL，Qin XQ，Xiang Y，et al.Adipokine adiponectin is a potential protectortohumanbronchialepithelialcellforregulating proliferation，wound repair and apoptosis:comparison with leptin and resistin［J］.Peptides，2013，40:34-41

［7］WoodruffPG，DolganovGM，FerrandoRE，etal.Hyperplasiaof smooth muscle in mild to moderate asthma without changes in cell size or gene expression［J］.Am J Respir Crit Care Med，2004，169（9）: 1001-1006

［8］郭茂清，朱述陽.脂聯素對氣道平滑肌細胞增殖作用及一磷酸腺苷活化蛋白激酶活性的影響 ［J］.中國呼吸與危重監護雜志，2010，9（3）:264-267

［9］丁念昌，鄧星奇，周玲，等.哮喘患者脂聯素水平的變化及意義［J］.中國呼吸與危重監護雜志，2013，12（5）:451-453

［10］鄒輝標，秦平祥，向月橋，等.哮喘急性發作期與緩解期患者脂聯素水平、肺功能及血氣分析變化研究［J］.白求恩醫學雜志，2014，12（3）:228-229

［11］王虹，張少卿.脂聯素在支氣管哮喘中的作用［J］.中國現代醫學雜志，2014，24（17）:55-58

［12］張建華.支氣管哮喘患者急性發作期及緩解期血清脂聯素、TNF-α水平變化及意義［J］.山東醫藥，2015，55（40）:70-72

R562.25

A

10.13638/j.issn.1671-4040.2016.01.049

何成詩，E-mail：18980880131@126.com

2015-12-05）