Ki-67和p53在三陰乳腺癌中的表達及意義

李軍擴楊海軍張靜芳

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Ki-67和p53在三陰乳腺癌中的表達及意義

李軍擴①楊海軍①張靜芳①

【摘要】目的：探討三陰性乳腺癌患者Ki-67和p53表達的臨床病理特征。方法：采用免疫組織化學染色法檢測111例三陰性乳腺癌（TNBC）組織和111例非三陰性乳腺癌（NTNBC）組織中Ki-67和p53的表達情況，分析其與各臨床病理特征的關系。結果：TNBC組Ki-67的陽性表達率高于NTNBC組，Ki-67強陽性表達患者明顯多于NTNBC組，比較差異均有統計學意義（P＜0.01）；兩組p53表達情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；不同年齡、腫瘤大小、TNM分期、淋巴結轉移情況的患者Ki-67、p53表達情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；不同病理組織類型患者的Ki-67表達情況比較，差異有統計學意義（P＜0.01），而p53表達情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；伴髓樣特征的癌Ki-67強陽性表達率高于非特殊型浸潤性癌及其他類型癌，比較差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：Ki-67在TNBC中呈明顯高表達，在TNBC中Ki-67表達與病理組織類型相關。

【關鍵詞】三陰性乳腺癌； Ki-67； p53

①河南省安陽市腫瘤醫院 河南 安陽 455000

First-author’s address：The Cancer Hospital of Anyang City，Anyang 455000，China

三陰乳腺癌（TNBC）是指經過免疫組化檢測雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2 （human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）均為陰性的乳腺癌，占乳腺癌的10％～15％[1-2]。臨床表現為腫物生長快、侵襲性強、復發率高、預后差等特點。Ki-67抗原作為評估細胞增殖活性的標志物，與乳腺癌分化程度、浸潤和轉移等相關[3]。 p53是一種抑癌基因，是細胞增殖和分化的重要調控因子，與乳腺癌的發生和發展有著重要的聯系。Ki-67、p53的表達與TNBC臨床病理特點三者之間的關系還不明確，本研究運用免疫組化方法檢測p53 和Ki-67在三陰性乳腺癌中的表達情況并探討其與三陰性乳腺癌臨床病理特征的關系，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選取2012年6月-2014年4月行乳腺癌根治術或保乳根治術的資料完整的三陰性乳腺癌患者111例作為TNBC組，隨機選取同期非三陰性乳腺癌（NTNBC）患者111例作為NTNBC組。所有患者術前均無化療、放療及內分泌治療史，均經病理檢查確診。術后根據實際情況均進行輔助放化療，療程一般為4～8個周期。

1.2方法 Ki-67與p53表達情況采用免疫組化法測定，試劑為福州邁新生物制劑有限公司工作試劑，所有標本均經4％中性甲醛固定，徠卡自動免疫組化機染色。染色結果判讀：Ki-67與p53陽性均定位于細胞核，癌細胞核中出現棕黃色顆粒即為陽性細胞。計算Ki-67高倍視野，隨機計數1000個腫瘤細胞中的陽性細胞所占比例，將結果分為4個等級，即陽性細胞＜5％（-）、5％～25％（＋）、36％～50％（＋＋）、＞50％（＋＋＋），以陽性細胞＞50％為強陽性表達；p53陽性細胞數＞10％定義為p53陽性。

1.3統計學處理 采用SPSS 17.0軟件對所得數據進行統計學處理，計數資料比較采用 χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組Ki-67、p53表達情況比較 Ki-67在TNBC組中的陽性表達率為97.30％（108/111），高于Ki-67在NTNBC組中的陽性表達率84.68％ （94/111），比較差異有統計學意義（P＜0.01）；TNBC組Ki-67強陽性表達患者明顯多于NTNBC組，比較差異有統計學意義（ χ2＝42.466，P＜0.01）；兩組p53表達情況比較，差異無統計學意義（ χ2＝2.206，P＞0.05），見表1。

表1　兩組Ki-67、p53表達情況比較　例

2.2Ki-67、p53與各臨床病理特征的關系 不同年齡、腫瘤大小、TNM分期、淋巴結轉移情況的患者Ki-67、p53表達情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；不同病理組織類型患者的Ki-67表達情況比較，差異有統計學意義（P＜0.01），而p53表達情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；伴髓樣特征的癌Ki-67強陽性表達率高于非特殊型浸潤性癌及其他類型癌，比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2　111例TNBC患者臨床病理指標與Ki-67及p53表達的關系　例

3　討論

作為特殊類型的TNBC由于惡性度高、預后差的特點引起了越來越多的研究者注意，也是目前乳腺癌研究領域的熱點。隨著對乳腺癌認識的深入，從臨床、病理到分子生物學表現都顯示出其獨特的特點，根據免疫組化特征可將乳腺癌分為多種病理亞型，其中ER、PR及HER-2均為陰性的乳腺癌稱為TNBC[4-7]。TNBC具有發病年齡較輕，腫瘤侵襲性強，易于局部復發、轉移，預后較差等特點。

Ki-67是存在于增殖胞核的一種核蛋白，其基因定位于第10號染色體長臂2區5帶，有長型和短型2個亞型。其功能與有絲分裂密切相關，Ki-67抗原能夠反映細胞群體增殖活性，陽性表達說明癌細胞增殖活躍。Ki-67表達的高低對評價細胞的增殖狀態、研究腫瘤的生物學行為及判斷預后具有重要意義[8-10]。

p53是一種抑癌基因，是迄今發現的與人類腫瘤關系最密切的基因，它位于17號染色體短臂，是細胞增殖和分化的重要調控因子，野生型p53在細胞周期的G1期參與重要的調控，可以保護細胞DNA免受射線和藥物的攻擊，并通過抑制增殖和促進凋亡來保持細胞正常生長[11]。

本研究中Ki-67在TNBC組中的陽性表達率高于NTNBC組，TNBC組Ki-67強陽性表達患者明顯多于NTNBC組，比較差異均有統計學意義（P＜0.01），說明Ki-67在TNBC中呈高表達狀態，提示TNBC腫瘤增殖活性更高，可能有更高的侵襲性生物學行為。

目前普遍認為乳腺癌中Ki-67高表達的患者預后更差[12]。但乳腺癌患者的臨床病理特征之間的相關性研究方面，文獻報道存在爭議。有報道認為乳腺癌中Ki-67表達與淋巴結轉移、ER、PR表達、組織學分級、腫物大小及淋巴結轉移數目有關，與患者的年齡、臨床分期無相關性[13-14]。本研究結果顯示Ki-67的表達與TNBC患者的年齡、腫物大小、TNM分期、淋巴結轉移無關（P＞0.05）；與TNBC的病理類型相關（P＜0.05），伴髓樣特征的癌Ki-67強陽性表達率高于非特殊型浸潤性癌及其他類型癌，比較差異有統計學意義（P＜0.05）。伴髓樣特征的癌病理形態特點為瘤細胞彌漫片狀分布、細胞體積大、異型明顯、核分裂多見、伴間質淋巴細胞浸潤。

本研究顯示不同年齡、腫瘤大小、TNM分期、淋巴結轉移情況及病理組織類型的患者p53表達情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），此外本研究中p53在三陰性與非三陰性乳腺癌中表達情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），說明p53在鑒別、判定TNBC與NTNBC方面作用有限。有研究結果顯示p53在TNBC中表達高于NTNBC，p53可以作為TNBC患者無瘤生存率的獨立預后因素[15]。p53在鑒別、判定TNBC與NTNBC方面的作用可以通過在后續的研究中擴大樣本數量進一步驗證，p53與患者的預后關系也將在后續的研究中繼續。

有研究通過對乳腺癌基因表達譜分析將乳腺癌分為5個亞型：其中基底細胞樣型起源于導管基底層細胞，并且ER、PR、HER-2均表達缺失，與絕大多數TNBC的基因表達特征相同[16]。分子檢測技術的不斷成熟，為深入對TNBC的研究提供了更多幫助。

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Expression and Significance of Ki-67 and p53 in Triple Negative Breast Cancer

/LI Jun-kuo，YANG Hai-jun，ZHANG Jing-fang.//Medical Innovation of China，2016，13（02）：012-014

【Abstract】Objective：To investigate the clinicopathologic feature of Ki-67 and p53 expressions in patients with triple negative breast cancer（TNBC）.Method：Ki-67 and p53 expressions of breast cancer samples collected from 111 cases of breast cancer and 111 cases of non-triple-negative breast cancer were detected by immunohistochemical staining.Result：The positive expression rate of Ki-67 in the TNBC group was higher than that in the NTNBC group，the number of patients with strongly positive expression of Ki-67 in the TNBC group was more than that in the NTNBC group，the differences were statistically significant（P＜0.01）.The difference in p53 expression of the two groups were not statistically significant（P＞0.05）.The differences in the expression situation of Ki-67 and p53 in different ages，different tumor sizes，different TNM stages，different situation of lymphatic metastasis were not statistically significant（P＞0.05）.The expression situation of Ki-67 in different nosology types was statistically significant（P＜0.01）.The difference in the expression situation of p53 in different nosology types was not statistically significant（P＞0.05）.The strongly positive expression rate of Ki-67 in medullary carcinoma was higher than non-special type invasive carcinoma and other types of cancer，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion：Ki-67 is highly expressed in TNBC and its expression is closely related with histological types.

【Key words】Triple negative breast cancer（TNBC）； Ki-67； p53

收稿日期：（2015-06-18） （本文編輯：王利）

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.02.004

通信作者：楊海軍