針對Th17細胞及IL-17的靶向生物制劑在類風濕關節炎的研究進展

任　茜 綜述，何成松 審校

(瀘州醫學院風濕免疫科，四川瀘州 646000)

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針對Th17細胞及IL-17的靶向生物制劑在類風濕關節炎的研究進展

任茜 綜述，何成松△審校

(瀘州醫學院風濕免疫科，四川瀘州 646000)

[關鍵詞]類風濕關節炎；Th17細胞；IL-17；生物制劑

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一個慢性自身免疫性疾病，以關節炎癥和滑膜增生為主要特點，常導致骨及軟骨的破壞，有較高的致殘率，嚴重影響功能活動及生活質量[1]。其發病機制尚不明確，目前研究認為輔助性T細胞17(T help cell 17,Th17)及產生的白細胞介素-17(IL-17)在RA發病機制中有關鍵作用。傳統的改善病情抗風濕藥(DMARDS)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)拮抗劑能有效的治療RA，但仍有許多患者對其不耐受或反應不佳。而針對Th17細胞及IL-17的靶向生物制劑為RA的治療提供了新的方向。

1Th17細胞

Th17細胞是一類重要的介導炎性反應的細胞，在自身免疫性疾病及機體防御反應中起著重要作用。并且，它主要分泌IL-17、IL-6、IL-21、IL-22等細胞因子，已有許多的研究證明Th17細胞在RA慢性炎癥及隨后的關節損傷中有至關重要的作用[2]。原始CD4+T細胞可分化成Th1、Th2、Th17、調節性T細胞(Treg)等不同細胞亞群，這受特定細胞因子環境的影響。Annunziato等[3]認為，人類Th17細胞的分化可能是在炎性細胞因子如：IL-6、IL-21、IL-23存在的情況下，轉化生長因子-β(TGF-β)激活轉錄因子維甲酸相關孤核受體(RORC)，誘導分化形成。IL-1β及IL-6促進Th17的擴增；IL-23促進其進一步增殖及穩定。Th17細胞的分化受眾多細胞因子網絡及炎癥環境的影響。研究發現，微生物菌群可通過特定的Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)提供一個初始的促炎信號來啟動細胞因子的產生和Th17細胞的分化[4]。一種新型的腫瘤壞死因子(TNF)家族成員——腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導劑(tumornecrosis factor-like weak inducer of apoptosis,TWEAK)，可能通過結合Fn-14信號通路誘導Th17細胞分化及IL-17的表達，驅動炎性反應的擴大[5]。最近，TL1A(TNF-like cytokine,TNFSF15)也被確認為TNF家族成員，它能促進TGF-β和IL-6誘導Th17細胞的分化，促進RORC mRNA的表達，增加RA患者血清IL-17A水平[6]。

2Th17/Treg平衡與RA

原始CD4+T細胞在RA發病機制中占中心地位，過去認為Th1/Th2細胞失衡是RA主要發病機制。根據目前假說[7]，Th1/Th2平衡及Th17/Treg平衡共同參與RA發病，而后者有更為重要的作用。所以，通過調節Th17/Treg平衡，可達到免疫調節作用。而RA患者血清中高水平的IL-17使研究人員更為關注細胞因子對Th17/Treg平衡的影響[8]。

3IL-17與RA

IL-17家族有6個成員(IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F)，目前研究較多的是IL-17A，其余的研究尚少。IL-17是Th17細胞分泌的特征性細胞因子，參與宿主防御反應，并且在RA發病機制中扮演重要角色[9]。IL-17高表達于RA患者滑膜液及血清，且與疾病活動性及嚴重程度有一定相關性。在RA發病早期，IL-17刺激成纖維滑膜細胞產生血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)促進血管生成[10]。并且，通過介導磷酸肌醇3激酶(PI3K)信號通路激活，誘導血管內皮細胞遷移和血管形成[11]。IL-17能驅動單核細胞的募集，促進TNF-α、IL-6、IL-1β等炎性細胞因子及趨化因子CCL2和CCL20的表達，促進關節炎性反應[12]。更重要的是，在IL-17的作用下，滑膜細胞及軟骨細胞基質金屬蛋白酶(MMPs)的過度表達，導致軟骨降解，進而出現軟骨損傷。而IL-17也可通過刺激核因子-κB(NF-κB)受體激動劑(RANKL)的表達，破壞RANKL/骨保護素平衡，刺激破骨細胞生成和骨侵蝕[13]。然而，IL-17不是孤立的一個細胞因子，它能與其他細胞因子形成錯綜復雜的細胞因子網絡參與RA的發病。如：IL-17A協同TNF-α通過上調S100A8、MMPs、IL-1β的表達，明顯增強關節炎癥和損傷，造成不可逆的軟骨損害[14]。

4針對Th17細胞及IL-17的靶向生物制劑在RA治療中的臨床研究

在RA的治療上，DMARDS使許多患者受益。然而，隨著對RA發病的細胞和分子機制研究的深入，出現了一類新型治療方法——生物制劑，當前生物治療的主流是TNF-α拮抗劑。盡管這大大改善了許多RA患者預后，但仍有許多患者對其不耐受或治療效果欠佳。研究表明[15]，對TNF-α拮抗劑無應答的RA患者Th17細胞數量明顯高于對TNF-α拮抗劑有應答者。這表明，Th17細胞及相關細胞因子可能為RA治療提供新方向。

4.1針對Th17細胞的靶向生物制劑的臨床研究Th17細胞的分化受眾多細胞因子的調控，靶向阻斷這些細胞因子，可以抑制Th17細胞的分化及增殖，降低Th17細胞水平，減輕RA患者嚴重程度。

4.1.1托珠單抗(Tocilizumab，TCZ)TCZ是重組人源化抗IL-6R單克隆抗體，通過與IL-6R結合，抑制IL-6介導的信號通路。IL-6是Th17細胞分化重要的細胞因子，通過阻斷這種細胞因子途徑可減少Th17細胞水平，抑制其分化[16]。目前許多臨床試驗證明了TCZ是治療RA的一種有效藥物。有一項納入了10篇發表在PubMed及Charane圖書館的TCZ的系統回顧試驗，結果表明[17]：相比單用甲氨蝶呤(MTX)，單用TCZ能取得更好的療效；對MTX及TNF拮抗劑反應不充分的患者，TCZ聯合MTX能取得更高的ACR20(ACR，美國風濕病學會制定的類風濕關節炎病情改善標準)反應率。Bay-Jensen等[18]認為，TCZ聯合MTX治療RA，不影響骨密度，能降低血清DKK-1(Dickkopf-1)水平，促進骨形成。因此，TCZ在全世界90多個國家已被批準用于RA治療。TCZ在RA患者中耐受性良好，但在老年患者中可能缺乏有效性[19]。有研究表明，對MTX不耐受患者，單用TCZ優于單用阿達木單抗[20]。

4.1.2托法替尼(Tofacitinib，JAK3抑制劑)Tofacitinib是一種新型的口服小分子JAK激酶抑制劑，能阻斷JAK/STAT信號通路，也能抑制T細胞的增殖和原始T細胞向Th17細胞分化[21]。有臨床研究表明[22]，對TNF抑制劑反應不佳的RA患者，接受Tofacitinib聯合MTX治療后，ACR20百分比增加，且健康評估問卷-殘疾指數量表(HAQ-DI)、疾病活動度(DAS)評分較安慰劑組有顯著差異。有一項納入了8個臨床試驗(4個Ⅱ期試驗，4個Ⅲ期試驗)的系統回顧試驗，旨在評估Tofacitinib治療RA的療效及安全性。試驗結果表明[23]：Tofacitinib在3 mg以上劑量組ACR20百分比明顯增高；且不管單用或連用MTX，Tofacitinib在5、10 mg組能明顯改善患者臨床癥狀。其療效類似于阿達木單抗，常見不良反應主要為：感染、中性粒細胞減少，高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇增高等。這是一種有前途的藥物，且口服用藥方便，減少了注射帶來的皮膚刺激等不良反應。

4.1.3其他藥物此外，許多藥物如：MTX、Anakinara、美羅華(Ritaximab)已長期應用于RA治療中，他們被證實對Th17細胞水平有影響。

Ritaximab是針對B淋巴細胞(CD20)的人鼠嵌合單克隆抗體，為治療RA提供新的靶向目標。它能抑制Th17細胞的增殖及分化，減少IL-17、IL-21、IL-22的生成[24]。研究發現[25]，對TNF拮抗劑及DMARDs反應不佳的活動性RA患者，Ritaximab聯用MTX與Ritaximab聯用來氟米特臨床療效無明顯差異，這為對MTX有禁忌RA患者的治療提供新的方向。阿那白滯素(Anakinara)是IL-1R拮抗劑，它通過與IL-1R結合阻斷IL-1信號轉導，從而減少關節炎癥。不管單用或聯用MTX治療活動性RA，療效及耐受性良好[26]。且研究發現[27]，聯用MTX治療RA，促進了調節性T細胞比例升高，降低了Th17細胞水平及血清IL-17、IL-21水平。然而，并不是所有試圖通過抑制Th17細胞分化而減少RA關節炎嚴重程度都如上訴藥物有效。比如STA-5326是一種口服小分子，它能抑制IL-23和IL-12的產生；在Ⅱa期隨機雙盲概念驗證試驗中，STA-5326聯合MTX治療活動性RA，不能明顯增加ACR20百分比，且增加劑量不能改善臨床療效[28]。

眾多的臨床研究顯示了這些生物制劑治療RA的優勢，并且為對MTX及TNF拮抗劑反應不佳的RA患者提供了新的方向，然而，需要更為長期的數據來描述這些藥物治療RA的風險及收益。

4.2IL-17A抑制劑的臨床研究針對IL-17A的生物制劑目前正在臨床研究中，主要包括：Ixekizumab(LY2439821)、Secukinumab(AIN457)和Brodalumab(AMG-827)。他們通過中和IL-17/IL-17R，能改善RA患者臨床癥狀，抑制關節炎嚴重程度。

4.2.1Ixekizumab(LY2439821)Ixekizumab是一個人源化IgG4抗IL-17單克隆抗體。研究表明[29]，RA患者在傳統DMARDs治療基礎上，予以LY2439821，能明顯提高ACR20、ACR50、ACR70百分比，降低DAS28基線水平。隨后的一項Ⅱ期臨床試驗中，設置為生物制劑初治組及對TNF拮抗劑反應不佳組，分別予以不同劑量的Ixekizumab及安慰劑。結果顯示[30]，生物制劑初治組中，30 mg的Ixekizumab相比安慰劑組，能明顯改善ACR20百分比；在TNF-IR組中，相比安慰劑，只有80 mg及以上的高劑量組能明顯提高ACR20百分比。兩組的疾病活動度-C反應蛋白(DAS28-CRP)、臨床疾病活動指數(CDAI)、CRP較安慰劑有顯著差異。且它的安全性與其他生物制劑相似，沒有嚴重不安全問題。

4.2.2Secukinumab(AIN457)Secukinumab是一個全人源化IgG1K抗IL-17A單克隆抗體。Secukinumab能明顯提高RA患者ACR20百分比，降低DAS28及CRP水平，減少滑膜炎癥，改善臨床癥狀[31]。在一項Ⅱ期試驗中[32]，對MTX反應不佳的RA患者接受不同劑量的Secukinumab(16周作為主要評估點)，也證實了上訴結果，且發現75 mg以上劑量組能明顯降低DAS28-CRP及血清CPR水平。隨即，一系列規模更大，歷時更久的臨床試驗陸續開展。在上述試驗基礎上，16周時ACR20有應答者繼續接受同樣起始劑量，直至52周；沒有應答者加大劑量。結果顯示[33]，對Secukinumab有效者經過52周持續有效，無應答者，隨劑量加大無明顯收益。Secukinumab治療引起的不良事件大多數為輕至中度，且與安慰劑組無明顯差異。

4.2.3Brodalumab(AMG-827)Brodalumab是一個針對IL-17受體的全人源化單克隆抗體。它應用于銀屑病關節炎治療中能明顯增加ACR20、ACR50百分比[34]，也用于治療RA及其他免疫炎癥疾病，但研究尚少。Martin等[35]的試驗中，對MTX反應不佳的RA患者，接受Brodalumab治療后ACR20百分比增加，藥物不良反應與劑量遞增無明顯關系，不良事件發生率較安慰劑無明顯差異。但該試驗為Ⅰb期試驗，安全性是主要評估點，需要更多的Ⅱ期試驗來評估其療效及安全性。

IL-17在宿主防御反應中有重要作用，所以它的抑制劑有潛在引發嚴重感染和介導免疫性疾病的風險。但是，阻斷眾多細胞因子網絡中的一些細胞因子，對于引發感染風險較小。上訴藥物的臨床試驗報告一般耐受性良好，但這些試驗持續時間較短，仍需更進一步臨床試驗來評估更長期的療效及安全性。

5結語與展望

隨著對RA研究的深入，Th17細胞及IL-17在RA的作用受到重視。針對Th17細胞及IL-17的靶向生物制劑通過減少Th17細胞及IL-17水平，能有效減輕關節炎癥及疾病嚴重程度，為RA的治療提供了新的方向，并且顯示出較傳統DMARDS及TNF-α藥物的優勢。但是，這些藥物臨床研究時間較短，且并沒有闡明RA患者能從中受益多大，什么劑量或什么給藥方案最為合理。所以，仍需要更多的數據來評估更為長期的收益及風險。

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doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.042

作者簡介：任茜(1989-)，碩士在讀，住院醫師，主要從事風濕免疫臨床工作。△通訊作者，E-mail:13700980878@163.com。

[中圖分類號]R593.22

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)08-1124-04

(收稿日期：2015-07-22修回日期：2015-12-15)