血腦屏障在阿爾茨海默病發病中的作用

文　燕 綜述,于顧然 審校

(南京中醫藥大學附屬醫院腦病中心　210029)

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血腦屏障在阿爾茨海默病發病中的作用

文燕 綜述,于顧然△審校

(南京中醫藥大學附屬醫院腦病中心210029)

[關鍵詞]阿爾茨海默病；β淀粉樣蛋白；血腦屏障

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是以進行性全面認知功能損害為特征的老年變性疾病。細胞外老年斑及神經元纖維纏結是其病理學特征[1]。該病隨著年齡增長，發病率逐年增加。65歲人群發病率為1%～2%，而85歲則增加為35%。2006年全球有2.66億AD患者，預測到2050年會增加4倍[2]。該病現代醫學尚無針對病因的治療方法。臨床應用的改善癥狀藥物第一種是膽堿酯酶抑制劑(AchEI)，另一種是興奮性氨基酸受體(NMDA)拮抗劑，僅能短期改善癥狀，對AD發病和疾病病程無改善作用。而針對Aβ和Tau蛋白的抗體及減少其生成的藥物，臨床研究均證明無效[3]。因此，尋找AD治療新的切入點，是目前AD研究工作者一直在努力的方向。血腦屏障保護可能是AD防治一個有希望的方法。

1Aβ是AD病理的啟動因子，血腦屏障正常是維持Aβ腦內外平衡的基礎

盡管Aβ和Tau蛋白磷酸化分別是老年斑和神經元纖維纏結形成的基礎，根據Aβ瀑布學說，腦內Aβ寡聚體水平升高，是AD發生的始動因子[4-5]。大部分AD患者腦內Aβ升高是由腦組織對Aβ清除障礙引起的[6-7]。AD患者與健康對照組對比研究發現，AD患者腦Aβ清除率比對照組下降30%，而腦Aβ產量與對照組無差別[8]。

進一步研究認為，通過血腦屏障將Aβ轉移出腦組織是Aβ清除的主要途徑。正常生理狀態下，Aβ在腦內和血液循環中交換以保持動態平衡。Aβ清除有3個路徑：(1)通過血腦屏障轉移出腦組織；(2)在腦組織內通過降解酶降解；(3)Aβ被動地通過由腦室脈絡叢(choroid plexus,ChP)上皮和脈絡叢毛細血管內皮共同構成血-腦脊液屏障(blood cerebrospinal fluid barrier,BCSF)進入腦脊液(CSF)，再通過蛛網膜顆粒、脈絡叢及頸部深淋巴自CSF返回血液[9]。由于至今沒有發現調節Aβ降解酶而對AD有治療作用藥物。因此，血腦屏障、血腦脊液屏障作為Aβ非酶轉運的腦外降解途徑引起研究者廣泛重視。但研究顯示，90%的Aβ通過血腦屏障轉移入血液，并經過肝臟降解，而只有10%通過腦脊液再回流到血液，最后被降解。因此，血腦屏障在Aβ腦內外轉運中起主要作用[10]。

2血腦屏障破壞是AD的早期表現

血腦屏障由血管內皮細胞及其基底膜、周細胞和星形膠質細胞足突共同構成，其在保持中樞神經系統內環境穩定方面發揮重要作用。

腦內毛細血管非常豐富，研究發現，幾乎每個神經元都有自己的毛細血管，腦毛細血管內皮細胞之間通過緊密連接(tight junctions，TJs)和黏附連接(adherens junctions，AJs)控制各種分子進入腦組織，以維持血腦屏障的功能完整性。通過腦組織影像標記、免疫組化，以及腦脊液清蛋白/血清清蛋白比例等方法研究AD患者，很多研究發現AD患者存在明顯的血腦屏障破壞[9]。AD 動物模型研究顯示，在老年斑形成之前，即存在血腦屏障滲透性增加[11]。另外，最近通過轉基因的方法突變Slit2基因制作動物模型，由于Slit2基因突變可使毛細血管壁滲透性增加，從而血腦屏障通透性增加，與傳統增加Aβ產生的Tg2576轉基因模型比較，其腦組織均具有AD病理特征，即Slit2轉基因鼠腦組織也存在海馬萎縮及Aβ沉積[12]。可見，血腦屏障損傷在AD發生中起重要作用。

3血腦屏障及其載體功能異常在AD發生中起重要作用

血腦屏障和脈絡叢屏障控制腦內外物質交換。對于Aβ轉運，則是通過存在于血腦屏障和脈絡叢屏障上的載體起作用的。目前發現，低密度脂蛋白受體相關蛋白-1(low density lipoprotein receptor-related protein-1，LRP1)和P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)是將Aβ轉出腦組織的主要載體；而高度糖基化終產物受體(receptor for advanced glycation end products，RAGE)是Aβ由血管內轉入腦組織的主要載體[13]。在AD轉基因和非轉基因動物研究中均發現，Aβ可減少LRP-1 和 P-gp在腦微血管上的表達[14-15]；而RAGE介導Aβ自腦微血管內轉入腦組織，阻斷Aβ與RAGE結合，明顯減少模型腦組織中老年斑的形成[16]。對AD患者尸檢也發現，其腦微血管RAGE表達上調[17]。另外，體外血腦屏障模型研究顯示：Aβ通過RAGE影響血腦屏障通透性，應用抗體阻斷RAGE，可以減輕Aβ誘導的血腦屏障通透性改變，Aβ通過RAGE，一方面破壞血腦屏障，增加其通透性；另一方面，促進RAGE將Aβ轉入腦組織內[18]。

總之，血腦屏障上存在LRP-1、P-gp兩個載體蛋白可將Aβ轉出腦組織，同時存在RAGE載體蛋白將Aβ轉入腦組織，血腦屏障及其載體功能異常在AD發生中起重要作用。因此，調節血腦屏障載體功能，使Aβ通過LRP-1、P-gp轉出腦組織增加，通過RAGE轉入腦組織減少，可能成為AD治療的研究方向之一。

4影響血腦屏障載體功能的路徑

如上所述，Aβ可減少LRP-1 和 P-gp在腦微血管上的表達[14-15]，則Aβ轉出腦組織減少。而影響RAGE的通路機制較復雜，目前研究的通路有：(1)血腦屏障上RAGE與Aβ相互作用活化細胞內信號轉導通路引起細胞損傷，并通過激活NF-κB正反饋上調RAGE表達，進一步促進Aβ沉積及細胞損傷，破壞BBB-TJ[19-20]。(2)Aβ-RAGE-MAPKs-MMPs信號通路。研究[21-23]證實，血腦屏障通透性增加與基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPS)表達增加有關，而抑制或敲除MMP基因，表現出對大腦的保護作用。(3)Aβ-RAGE-Ca2+信號通路。TJ信號調節以Ca2+調節為主，能直接或間接引起Ca2+向細胞質內流[24]，Ca2+濃度改變影響TJ的形成或導致結構穩定性破壞[25],因此RAGE誘導Aβ損傷TJ也可能與改變Ca2+濃度有關。(4)Aβ-RAGE-炎癥信號通路。Aβ作為配體識別RAGE的胞外V域，激活細胞內信號轉導途徑，一方而激活NADPH氧化酶途徑產生ROS，另一方而激活NF-κB，引起內皮素因子-1(endothelin-1,ET-1)、促炎癥細胞因子白細胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)表達增加，同時NF-κB的活化又能上調RAGE表達而形成炎癥損傷的正反饋效應[25-28]。因此，Aβ與RAGE相互作用觸發氧化應激，并激活炎癥通路，損傷腦組織從而促進AD發病。

總之，AD的發生與Aβ腦內聚集和沉積是密不可分的，后者引起血腦屏障通透性的改變，促進Aβ腦內聚集和沉積，二者互為因果。探討作用于血腦屏障的藥物，可能是AD治療的一個切入點。由于，血腦屏障滲透性的研究方法腦組織影像標記、免疫組化，以及腦脊液清蛋白/血清清蛋白比率等還存在敏感性不是太強等問題，開發新的高敏感性評價血腦屏障滲透性方法，結合血腦屏障載體表達指標，對研究針對調節AD血腦屏障及其載體功能的藥物，至關重要。

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doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.039

作者簡介：文燕(1988-)，碩士在讀，主要從事中醫內科方面的研究。△通訊作者，E-mail:dr.ygrdf@163.com。

[中圖分類號]R741

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)08-1116-03

(收稿日期：2015-08-12修回日期：2015-11-06)