炎癥細胞因子在2型糖尿病發病機制中的研究進展

張黎明 綜述,高　凌 審校

(湖北省襄陽市中心醫院內分泌科　441021)

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炎癥細胞因子在2型糖尿病發病機制中的研究進展

張黎明 綜述,高凌△審校

(湖北省襄陽市中心醫院內分泌科441021)

[關鍵詞]糖尿病,2型；白細胞介素；腫瘤壞死因子；C反應蛋白

近來的研究說明2型糖尿病(T2DM)是一種自然免疫及炎癥性疾病，是一種“慢性低度炎癥狀態”，認為炎癥、免疫與T2DM的發病存在關聯[1]。在炎癥因子中，除了腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素(IL)、C反應蛋白(CRP)等作為炎癥過程的調節因子外，近年來關于樹突狀細胞等細胞因子的研究，在T2DM特別是糖尿病大血管病變，如動脈粥樣硬化斑塊形成發展中的作用也日益受到關注，本文擬對相關機制進展進行綜述。

1炎癥標志物的探討

T2DM的特征是胰島素抵抗(IR)和進行性β細胞凋亡，二者可能有著共同的發病機制。近幾年的研究表明[2]，慢性炎癥可能與T2DM的IR及β細胞損傷有關。有觀點認為[3]，T2DM是一種自然免疫和炎癥性疾病。炎癥因子包括：免疫炎癥反應細胞，如白細胞，與急性炎癥有關；急性期反應蛋白，如CRP；炎癥因子，如TNF、IL、脂聯素及抵抗素等；以及凝血因子、血脂成分及其他如唾液酸、淀粉樣物質等。炎癥細胞因子作為炎癥過程的調節因子，在T2DM的發病機制中起著重要作用。

1.1TNFTNF是一種單核細胞因子,主要由巨噬細胞、自然殺傷細胞(NK)及T淋巴細胞活化所產生，分為TNF-α和TNF-β。TNF-α的生物學活性占TNF總活性的70%～95%。TNF-α與IR和β細胞損傷關系密切[4]，TNF-α具有多向生物學活性，通過誘導一些促炎癥因子如IL-6、IL-8、IL-10等的產生，從而引起急性炎性反應、發熱及趨化因子的釋放等，其作用包括免疫調節，褪黑素生成，溶骨作用，促炎性反應等。在T2DM發病過程中，TNF-α可通過作用于酪氨酸激酶(IRS-1)、葡萄糖轉運體4(GLUT4)抑制G蛋白(Gi)的水平，間接誘導IR。TNF-α同時作為一種獨立的細胞毒素，直接作用于胰島β細胞，產生一氧化碳(NO)，導致胰島素分泌不足[5-6]。TNF-α還能刺激單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)的產生，使巨噬細胞浸潤脂肪組織，產生大量的炎癥因子[7]。總而言之，TNF具有殺傷腫瘤細胞、抗感染及促進細胞增殖和分化的作用。

相關的研究顯示[8]，肥胖患者及T2DM患者的脂肪組織內TNF-α蛋白高表達，TNF-α水平及生物活性顯著高于常人。此外，TNF-α還可抑制磷酯酰肌醇-3激酶活性，抑制過氧化物酶體增生物激活受體-γ(PPAR-γ)活性[9]。TNF-α同時還可通過多種機制引起IR，在飲食誘導加遺傳性肥胖的患者中，其機體存在有TNF-α信號遺傳缺陷，能顯著改善IR信號轉導能力，降低胰島素敏感性。在一些動物模型中，TNF-α可使胰島素信號轉導增強，從而進一步提高胰島素敏感性。另外也有相關報道[10]顯示，TNF-α水平在T2DM患者中明顯升高，是IR中主要的危險因素之一。在該基因編碼的TNF-α基因多態性，與T2DM的風險相鏈接，并導致糖尿病的發展[11]。

1.2ILIL是指在白細胞或免疫細胞間相互作用的淋巴因子,IL的主要作用包括傳遞信息，激活免疫細胞，介導T、B細胞活化、增殖、分化，并介導炎性反應等。IL-1β在糖尿病的發展中發揮著重要作用，它能通過激活轉錄因子核因子-κB(NF-κB)，調節β細胞中促凋亡和抗凋亡基因的表達。IL-1β可以刺激β細胞上的Fas/Fas配體(FasL)表達，在T細胞的參與下介導β細胞的凋亡。Mahmoud等[12]的研究顯示，高血糖和血脂異常會增加炎性因子，特別是IL-1β和IL-17的表達，表明兩種因子參與了糖尿病及其并發癥的發展。IL-6是一種在免疫和炎性反應中具有重要作用的多功能細胞因子，可促進肝臟合成超敏C反應蛋白(hs-CRP)等急性時相蛋白，促進炎癥和IR的發生，是T2DM的獨立影響因素之一[13]。關于IR的研究也證實了 IL-6 與IR相關，并在控制了體質量指數、體脂含量之后，IL-6 仍然與IR呈正相關。另外，IL-6通過啟動Fas 基因的轉錄，誘導胰島β細胞凋亡，還可與其他細胞因子一起作用，對β細胞產生細胞毒效應。

IL-18是一種促炎性細胞因子，最早從誘發的中毒性休克小鼠的肝臟中提取，是反映機體炎癥的敏感標志物。有證據顯示，高IL-18水平與患糖尿病的風險增加有關，且這種關系獨立于其他危險因素(包括血脂水平及體質量指數等)，提示IL-18可作為糖尿病的獨立預測性指標。有文獻報道[14]，在糖尿病腎病的進展中，可能伴隨有IL-18結合蛋白的增加。另外，IL-2水平在糖尿病患者中明顯升高，并與糖尿病腎病聯系密切[15]。同時，也有報道[16]，IL-12與脂肪代謝有關，而IL-22可能與新發的糖尿病有關。

1.3脂聯素脂聯素是脂肪細胞分泌的血漿激素類蛋白，它不僅與患者肥胖、胰島素抵抗、T2DM及動脈粥樣硬化有一定的正相關性，而且參與炎性反應。相關研究說明[17]，低脂聯素與T2DM的風險增加相關,低脂聯素水平仍是T2DM的獨立預測因素，并與心肌梗死風險相關。前瞻性研究發現[18]脂聯素可通過調節糖、脂代謝來改善胰島素抵抗和T2DM。脂聯素可促使肝內細胞CoA羧化酶磷酸化，促進肝內脂肪酸氧化，減少肝內糖異生的原料，并抑制肝磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、葡萄糖-6-磷酸酶的表達，從而抑制糖異生及肝糖的輸出。脂聯素還可通過激活PPAR-α，5′-AMP活化蛋白激酶及P38絲裂原活化蛋白激酶，來增強血漿脂肪酸氧化并促進葡萄糖轉運，增加葡萄糖的攝取，降低血糖。另外，脂聯素可參與脂肪酸攝取、氧化、能量代謝，通過磷脂酰肌醇-3激酶途徑改善骨骼肌中胰島素信號的傳遞，促進胰島素受體、受體底物的酪氨酸磷酸化，從而增加骨骼肌脂肪酸氧化，降低游離脂肪酸及三酰甘油，改善胰島素的作用。脂聯素在慢性低度炎性反應中發揮重要的負性調控作用。可通過抑制成熟巨噬細胞及祖細胞系的增殖，從而在急性期炎癥和慢性炎癥過程中起到重要作用。Coimbra等的體內試驗進一步證實了脂聯素具有抗感染、抗動脈粥樣硬化的作用，與肥胖及糖尿病的病程相關。

1.4CRPCRP為非特異性的炎癥標志物之一，是炎癥急性時相蛋白中最敏感的指標，標志著細胞因子的激活。主要是由肝細胞，在前炎性細胞因子如 TNF-α、IL-1、IL-6 等刺激下所分泌的炎性介質。CRP水平的升高與IR及IGT相關，與T2DM及其并發癥的發病過程有關[19]。研究認為在T2DM患者中，CRP在低度的慢性炎癥中發揮著重要的作用[20]。

CRP可刺激血管內膜增生及平滑肌增殖、移行，產生各種細胞因子，誘導細胞基質的降解，從而參與T2DM患者動脈粥樣硬化的進展。亦有研究顯示[21]，CRP能夠導致β細胞程序性凋亡，也能夠通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶的活性，觸發氧化應激反應，加重IR。

CRP是一種敏感的非特異性的炎癥標志物，可采用超敏法測定，檢測低水平的CRP濃度，可較好地反映人體內亞臨床低度炎癥。既往研究表明，hs-CRP可更好地預測T2DM的發生，與動脈粥樣硬化的發展密切相關[22]。hs-CRP還可引起內皮細胞黏附分子的表達，有效與中性粒細胞結合，誘導炎性因子的產生，并參與活化補體從而損傷內皮細胞。此外，CRP與IL-6相互促進，引發炎性反應。因此，hs-CRP也是糖尿病風險預測及血糖控制的一項指標[23]。血清hs-CRP與T2DM患者的踝肱指數(ABI)相關，表明炎癥可能在動脈粥樣硬化的發病機制中起著重要的作用。另外，局部的感染，譬如牙周炎，可能通過激活CRP等炎癥因子，從而引起動脈粥樣硬化的可能[24]。

2細胞因子引起T2DM發病中的作用探討

糖尿病涉及免疫系統的不同方面，巨噬細胞和單核細胞是較好的研究對象，但可能有其他類型的細胞的參與，如嗜中性粒細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、樹突狀細胞(DCs)、NK細胞、NKT細胞、T細胞亞群、B細胞，似乎均參與了慢性低度的炎癥[25]。T2DM和冠心病關系密切[26],冠心病是T2DM最主要的大血管并發癥。隨著體內最重要的抗原呈遞和免疫應答調節細胞DCs在血管組織中的發現，DCs在動脈粥樣硬化斑塊形成、發展中的作用，受到廣泛的關注,而T2DM患者體內特殊的微環境可能通過DCs觸發和放大這種炎癥和免疫反應，從而促進動脈粥樣硬化發生、發展，這可能是糖尿病患者合并動脈粥樣硬化等并發癥發生早、程度重、預后差的重要原因之一。由于GM-CSF和其他前炎癥因子的增多，T2DM中可見活化狀態的骨髓來源的樹突狀細胞(mDCs)和漿細胞樣樹突狀細胞(pDCs)的增多[27]。作為一種抗原，糖尿病患者體內的糖基化終產物(AGEs)可通過促進DCs分化成熟并放大動脈粥樣硬化的炎癥免疫反應。外周血DCs成熟增加，刺激外周血單個核細胞(PMNC)的激活、募集及侵入動脈內膜形成泡沫細胞，在動脈粥樣硬化形成早期起重要作用。以單核源性DCs作為研究對象，體外選擇糖尿病患者血漿高血糖為干預因素，探討高血糖通過DCs促進動脈粥樣硬化發生的機制，及觀察臨床T2DM合并冠心病患者血液循環中DCs及其亞型漂移情況，探討該類人群的異常免疫學特征，揭示DCs在糖尿病動脈粥樣硬化的病理發生具有重要的作用，并為其研究及防治提供新的方向，也為將來T2DM合并冠心病的分子預測提供新的思路。

3總結

T2DM影響免疫系統多個方面，但多數變化發生在脂肪組織、胰島β細胞、肝臟和循環中的細胞因子，并導致細胞凋亡和組織纖維化。在炎癥中，活化的單核細胞產生細胞因子和炎癥標記物，造成視網膜病變，腎病和心血管疾病等多種糖尿病并發癥。在脂肪組織中，免疫細胞，包括單核細胞，細胞趨化蛋白-1(MCP-1)，纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)及細胞因子等，在T2DM發病機制中起著不同的作用[28-29]。TNF-α是由免疫細胞釋放，其水平在肥胖患者中增加，并且在IR中起著主要作用[30]。此外，MCP、PAI和IL-8大多數是趨化蛋白，激活免疫細胞并導致脂肪組織的炎癥等。并當它們增加時，會導致急性期蛋白的釋放，如CRP[31]。另外，葡萄糖和脂肪的攝入誘發炎癥，促進氧化應激[29，32]。高血糖和高脂血癥影響多種途徑，包括醛糖還原途徑，晚期糖基化終末產物(AGEs)，活性氧中間途徑和PKC途徑。它們會導致炎癥介質的活化和誘導氧化應激，促進并發癥的進展[30]。在正常個體，胰島素與受體結合，激活心血管等事件發展中的兩個主要途徑，為PI3K和MAPK途徑，從而促進細胞生長和形成動脈粥樣硬化。然而，在IR發展過程中，高血糖癥和高游離脂肪酸增加炎性細胞因子，并影響PKC和MAPK的活性[28,30]。炎性細胞因子，如TNF-α和IL-1β，刺激I-kappa-β(IKβ)、激酶β和IKKα以誘導激活核因子kappaβ(NF-b)，促進IR[33]。此外，高濃度的IL-6在肥胖患者中保持胰島素抵抗，并作用于肝臟，以增加VLDL和降低HDL[29]。IL-6和IL-1隨著體質量的減輕而提高胰島素敏感性[31]。提示T2DM可能是細胞因子介導的炎性反應，是一種免疫性疾病，通過以上途徑，炎癥在糖尿病的發病機制中起著中介作用。

炎癥學說的提出為T2DM的發病機制、探討防治的新方法和開發新藥物提供了一個新的研究方向。目前尚不清楚炎癥與免疫是導致T2DM的發病原因或僅僅是一種病理標志物，但在指導糖尿病并發癥的治療方面有新的思路。抗炎劑，包括小分子或單克隆抗體，靶向IKK-b-NF-κB的(水楊酸鹽，雙水楊酯)，TNF-α(依那西普，英夫利昔單抗，阿達木單抗)，IL-1β(阿那白滯，canakinumab)和IL-6(托珠單抗，tocilizumab)，AMP活化的蛋白激酶激活劑等，都為治療提供了新的思路[34]。

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doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.038

作者簡介：張黎明(1978-),碩士，主治醫師，主要從事內分泌及代謝性疾病方面的研究。△通訊作者，E-mail:xfgl836@163.com。

[中圖分類號]R587.1

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)08-1113-04

(收稿日期：2015-08-08修回日期：2015-11-26)