乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭抗病毒治療的研究進展*

高　莉 綜述，石小楓 審校

(重慶醫科大學附屬第二醫院病毒性肝炎研究所　400010)

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乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭抗病毒治療的研究進展*

高莉 綜述，石小楓△審校

(重慶醫科大學附屬第二醫院病毒性肝炎研究所400010)

肝功能衰竭；肝炎,乙型,慢性；抗病毒治療；核苷酸類似物

1995 年Ohnishi 等[1]首次提出慢加急性肝衰竭(ACLF)，即慢性肝病和急性肝臟損傷同時發生。世界上不同組織對ACLF的定義存在差異。2009 年亞太肝病學會對ACLF 定義[2]：在既往診斷或者未診斷的隱匿性慢性肝病的基礎上，急性發病后4 周內出現明顯的黃疸和凝血功能障礙，伴有腹腔積液和(或)肝性腦病，其診斷標準是：黃疸 [血清膽紅素大于或等于5 mg/dL(85 μmol /L)]且凝血功能障礙[國際標準化比值(INR)≥1.5]，或者凝血酶原活動度小于40%。

1　ACLF發病機制及病理生理

ACLF指在既往診斷或隱匿性慢性肝病基礎上，由肝毒性藥物或中草藥、病毒感染、細菌性敗血癥、大量飲酒、消化道出血、手術治療等誘因引起的急性肝功能嚴重受損的高死亡率疾病[3]。乙型肝炎病毒(HBV)再活動是引起ACLF的主要原因，HBV再活動既可以是自發的，也可能是隱匿性肝炎患者使用強效化學藥物治療或者免疫抑制劑而引起。雖然目前乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭(ACLF-HBV)的發病機制及病理生理仍不清楚，但越來越多的證據表明，病毒因素[4-6]、宿主因素[7-9]，以及它們之間的相互作用決定了ACLF預后。

2　ACLF-HBV的抗病毒治療

ACLF-HBV抗病毒治療的目的主要是快速降低病毒載量，從而減少肝細胞的破壞和預防代謝失調相關的多器官功能衰竭，從而提高患者的生存率。抗病毒治療雖然能有效降低病毒數量，但對于生化學指標、臨床癥狀的改善及提高長期生存率目前存在一些爭議。APAST關于ACLF-HBV的防治指南中描述了ACLF-HBV早而迅速的抗病毒治療的價值，但抗病毒治療的時間對于防治HBV再活動而導致的嚴重后果、長期治療的耐藥率仍應進一步研究。下文詳細討論抗病毒治療。

2.1拉米夫定(LAM)LAM是較早用于ACLF-HBV治療的藥物，Yang等[10]對76例接受LAM治療及64例未接受LAM的ACLF-HBV患者進行了2年的隨訪研究，結果表明：LAM治療組的2年存活率明顯高于非LAM治療組(56.58%vs.14.06%)，4周達到完全病毒學應答者，2年存活率為100.00%，無1例發生耐藥，經多因素分析發現，4周完全病毒學應答是長期生存及不耐藥的獨立預測因素。Sun等[11]研究認為LAM組ACLF-HBV患者的累積生存率高于對照組，治療4周終末期肝病模型(MELD)評分為20～30分，HBV-DNA下降大于2log值或陰性者的死亡率明顯降低。Chien等[12]用150.0 mg/d的LAM治療60例ACLF患者，認為血清膽紅素超過20.00 mg/dL之前使用LAM抗病毒治療，可以降低出現肝臟代謝失調的慢性乙型肝炎(CHB)患者的死亡率，如果血清膽紅素超過20.00 mg/dL，LAM的作用將大大降低。還有的研究認為，使用LAM雖能一定程度上阻止肝衰竭的惡化，但是其5年耐藥率為33.00%[13]。如上所述，使用LAM抗病毒治療能明顯改善ACLF-HBV患者的預后，但其高耐藥率限制了它的應用范圍。

2.2阿德福韋酯(ADV)關于ADV治療ACLF-HBV的報道很少。曾有2個案例報告過，出現LAM耐藥后使用ADV抗病毒治療未能阻止黃疸的加深和肝衰竭的惡化。因此，不建議使用ADV作為治療ACLF-HBV的一線藥物，而恩替卡韋(ETV)和替諾福韋(TDF)作為LAM耐藥后的替代選擇[14-15]。

2.3ETVChen等[16]研究了129例由HBV嚴重急性發作引起肝臟代謝失調的患者，其中55例患者服用ETV抗病毒治療，74例未使用核苷類似物抗病毒治療。在治療的不同時期ETV均能明顯降低HBV的復制，但2個治療組的MELD評分和肝功能沒有明顯差異。這些結果表明短期抑制HBV復制可能不能減緩慢性乙型病毒性肝炎向肝衰竭發展的速度。

Lai等[17]研究了182例HBeAg陰性的ACLF患者，其中93例口服0.5 mg/d ETV，89例口服100.0 mg/d LAM，二者在MELD評分、HBV-DNA的抑制及3個月死亡率方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療前肝衰竭程度直接影響治療效果。Liu等[18]也對ETV及LAM進行了相似的研究，觀察到了同樣的效果。Chen等[19]用ETV和LAM治療急性肝衰竭患者，通過綜合分析發現，雖然ETV的抑制作用更快，但藥物的選擇不是死亡的獨立預測因子。

Chen等[20]比較了ETV與替比夫定(LdT)對ACLF-HBV患者治療結果，發現治療2周時，如膽紅素水平平均下降1.20 mg/dL，則生存率達80.00%；如膽紅素水平平均升高8.05 mg/dL則，病死率為100.00%，并且LdT能提高血清α-胎蛋白水平、增加腎小球濾過率，有保護腎臟作用。

2.4TDFGarg等[21]在ACLF-HBV患者中進行了TDF和安慰劑的對照研究。該前瞻性研究主要觀察3個月的生存率，發現TDF能顯著降低HBV-DNA水平，改善CTP和MELD評分，與安慰劑相比生存率明顯提高，治療2周HBV-DNA水平下降超過2log是患者生存率的獨立預測因子。

2.5薈萃分析Xie等[22]對ACLF-HBV患者抗病毒治療進行了薈萃分析，共收集了11例隨機對照試驗，其中340例服用核苷類似物(LAM、ETV、LdT或TDF)，314例服用非核苷類似物或者安慰劑。該薈萃分析指出，ACLF-HBV患者服用核苷類似物抗病毒治療能提高患者生存率、HBeAg血清轉換率，迅速降低HBV-DNA水平。Yu等[23]在服用核苷類似物的ACLF-HBV患者中也做了薈萃分析，綜合分析了5篇符合要求的文獻，他們比較了核苷類似物的效果和安全性。該薈萃分析指出，核苷類似物組患者的HBV-DNA降低明顯，3個月內的死亡率更低，ACLF-HBV再激活率更低。同時，沒有證據表明ETV和LAM的短期治療效果有差異。

通過以上薈萃分析可以看出，接受核苷類似物治療可以降低患者短期內的死亡率，減少ACLF-HBV的再激活。在治療期間核苷類似物耐受良好，無嚴重不良反應，ETV和LAM的短期療效無明顯差異。

3　ACLF-HBV和肝移植

ACLF-HBV患者治愈的惟一手段是肝移植，而肝臟供體非常稀有，等待時間往往很長。有效的抗病毒治療可以通過改善ACLF-HBV患者的預后，從而延長患者等待肝臟移植的時間。肝移植術中及術后應常規使用乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)及核苷類似物進行必要的抗乙型肝炎治療是預防術后新發HBV感染較為理想的策略,預后較好。

Bahirwani等[24]對34例肝臟移植進行了回顧性分析，10例(29.40%)ACLF患者和24例非ACLF患者，發現ACLF組的死亡率是26.00%，非ACLF組的死亡率是17.00%。在多變量分析中，ACLF并不是肝臟移植后死亡率的獨立預測因子。Duan等[25]研究了100例病理學診斷為ACLF且接受肝臟移植的患者。術前MELD評分的平均數值是32分，接受已故供體或活體供體肝臟移植的患者整體死亡率為20.00%，已故供體肝臟移植和活體供體肝移植的第1、3、5年的累積生存率無差異。因此，肝臟移植仍然是ACLF患者有效的治療方式，能顯著提高短期和長期生存率，移植前應該對肝腎綜合征和自發性細菌性腹膜炎進行早期干預，積極抗病毒治療。張聞輝等[26]對365例肝移植患者進行了隨訪研究，并得出結論，對于術前HBsAg陰性,且接受了乙型肝炎核心抗體和(或)HBV DNA陽性供肝的高危受者,術中及術后應常規使用乙型肝炎免疫球蛋白及核苷類似物進行必要的抗乙型肝炎治療是預防術后新發HBV感染較為理想的策略,預后較好。

4　展　　望

綜上所述，對于ACLF-HBV患者，在傳統綜合內科治療的基礎上，最有效的治療方式是肝臟移植，但顯著缺乏供體。有效的抗病毒治療可以改善ACLF-HBV患者的預后，延長患者肝臟移植等待時間。LAM和ETV在改善預后方面有相近的作用，均能明確提高短期生存率。有研究表明TDF能提高患者的短期生存率，雖為小樣本研究，仍顯示了比其他抗病毒藥物有更多的優勢，尤其是在降低HBV DNA水平、改善CTP和MELD評分方面。在少量合并有腎功能不全的ACLF患者中做了LdT的研究，結果表明LdT在抗病毒的同時具有腎臟保護作用。

在ACLF-HBV患者的治療過程中，根據具體臨床表現以及綜合經濟情況等因素，在傳統綜合內科治療的基礎上，選擇相應的強效核苷類似物抗病毒治療，參考ACLF-HBV的預后模型并及時調整治療方案，可降低ACLF-HBV患者短期及長期病死率。

當前關于ACLF-HBV治療的概念已經提了很長一段時間，但仍然沒有標準化的治療方案。核苷類似物的應用有助于改善ACLF患者的預后，提高ACLF-HBV患者短期及長期生存率。目前需要進行更大的、更具有挑戰性的比較多種強效抗病毒藥物在ACLF-HBV患者中的作用的研究，從而制訂標準化的治療指南。本文的目的是在這群高病死率且缺乏有效藥物干預的患者中明確有效抗病毒治療的重要性，優化這類患者的管理。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.07.040

國家自然科學基金資助項目(81270503)。作者簡介：高莉(1989-)，碩士，主要從事病毒性肝炎及肝硬化的防治。△

，E-mail:sxf7776@163.com。

R512.62;R575.3

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1671-8348(2016)07-0980-03

2015-09-08

2015-11-28)