針刺“寧心安神”抗焦慮的AVP及其受體機理探討*

肖 夏，魏大能，魏京金，沈曉煒，冷金成，姚 弘，周奇志

(成都中醫藥大學針灸推拿學院，成都 610075)

針刺“寧心安神”抗焦慮的AVP及其受體機理探討*

肖 夏，魏大能，魏京金，沈曉煒，冷金成，姚 弘，周奇志△

(成都中醫藥大學針灸推拿學院，成都 610075)

焦慮障礙為常見難治的心理疾病之一。研究顯示，焦慮障礙與精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)及其受體AVPrla、AVPrlb密切相關。中醫針灸常以“寧心安神”為抗焦慮治則，臨床療效顯著。然而目前尚未見針刺“寧心安神”抗焦慮的AVP及受體相關研究。故本文從應激、焦慮障礙與AVP及其受體、針刺抗焦慮作用和針刺“寧心安神”抗焦慮的AVP及其受體機理分析，探討針刺抗焦慮的部分神經內分泌作用機理，為針刺抗焦慮機理研究提供新思路。

針刺;焦慮;AVP;受體;寧心安神

焦慮障礙(anxiety disorder，AD)為當今社會最常見、難治的心理障礙疾病之一，以其對應激的異常反應(如過度的恐懼和焦慮)為特點，患者常采取逃避、認知錯誤等不恰當的意識保護策略，并因此造成自我傷害［1-2］。長期各種負性情緒刺激是焦慮障礙的主要危險因素［3］，該病已成為致殘的第六大原因，因其使患者的生活質量下降，且造成長期的經濟負擔［4-5］，故尋找安全、有效的抗焦慮措施，已成為針灸和中西醫學等領域關注的熱點。最新研究表明，焦慮障礙的發病與 AVP及其受體 AVPrla、AVPrlb異常密切相關［6-8］。目前對焦慮障礙的藥物治療多以苯二氮卓類為主［9］，但該類藥物具有用藥時間長、停藥戒斷反應大及價格昂貴等缺點［10-11］。針刺療法在調節焦慮等精神情緒類疾病方面獨具優勢，常以“寧心安神”為治療原則［12-13］。然而，針刺“寧心安神”治療焦慮障礙AVP及其受體的相關機理研究目前尚未見報道。故本文擬從焦慮障礙的AVP及其受體異常為切入點，探討針刺“寧心安神”抗焦慮的可能作用機理。

1 應激與AVP及其受體

AVP本是一種血管升壓素，根據其不同作用和釋放位點可分為中樞和外周AVP系統［14］。中樞AVP主要由下丘腦視上核、室旁核、視交叉上核等細胞神經元分泌;應激促使下丘腦分泌的AVP貯存于神經垂體并釋放入血，從而構成外周 AVP系統［15］。研究報道，中樞AVP不僅是一種神經肽，而且作為中樞神經系統的重要信息分子，發揮神經遞質或神經調質的作用，對機體學習、記憶、情緒、社會行為、生物節律、體溫等可發揮重要作用［14］。研究進一步顯示，中樞AVP對HPA軸有激活作用，即二者可共同調節應激反應，如在應激刺激下，下丘腦室旁核的小細胞神經元可釋放出AVP，有協同HPA軸促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)作用，促使垂體促腎上腺皮質激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)和腎上腺皮質酮(corticosterone，CORT)分泌［15-17］。且在疼痛或其他慢性應激作用下，下丘腦可釋放大量AVP，其釋放量遠遠超過CRH和ACTH，提示AVP在慢性應激等情緒反應中起更強、更重要的作用［18-19］。外周AVP系統研究報道，血漿AVP具有抗利尿、升血壓的功能，對機體內分泌功能的調節起著至關重要的作用［14］，故外周AVP含量增高可視為應激的一項指標［18］。

研究顯示，AVP主要有3個受體，即 V1(即AVPrla)、V2、V3(即AVPrlb)，其中AVPrla主要由下丘腦、海馬、中央杏仁核等分泌，V2主要分布在腎臟，AVPrlb則由腺垂體、腎上腺皮質細胞、下丘腦視上核、海馬齒狀回等分泌［15，20-22］。進一步研究發現，AVP通過與受體AVPrla、AVPrlb結合，而充分發揮其生理、應激功能［20］。

由上，AVP及其受體AVPrla、AVPrlb在中樞神經系統廣泛分布，AVP與應激反應關系密切，且AVP通過介導受體功能而充分發揮其生理效應。

2 焦慮障礙與AVP及其受體

研究表明，AVP有致焦慮的作用。一方面中樞AVP研究顯示，下丘腦AVP直接參與焦慮相關行為的調節［6］;向下丘腦腹外側、杏仁核及外側隔區等腦部位微量注射 AVP，則可增加動物的攻擊行為［23-24］;運用微透析技術，給予大鼠腦組織內注入AVP，高架十字迷宮實驗測得大鼠焦慮相關行為增加［25］;暴露于乙醇的大鼠呈現出焦慮樣行為，并測得大鼠下丘腦室旁核和室上核AVP水平增高［26］;大鼠反復暴露于應激刺激，其下丘腦室旁核的小細胞神經元顯示AVP和CRH同時表達增多，且慢性應激障礙的發展變化可影響AVP和CRH含量的高低［27］。外周 AVP研究發現，情緒障礙患者血漿AVP含量增高，其增高幅度與癥狀嚴重程度呈正比［28］。有研究者發現，創傷后應激障礙患者的血漿AVP濃度顯著升高，并認為血漿AVP有致焦慮的作用［29］;心理應激可增高血漿AVP水平而降低垂體AVP含量，這可能與應激促使垂體AVP釋放入血有關［18］?？梢?，中樞和外周AVP與焦慮障礙密切相關，增加AVP濃度則有致焦慮效應。

大量研究報道，AVP通過作用于2個受體亞型Avpr1a和Avpr1b，從而實現對焦慮樣行為的介導。有研究者發現，AVP可介導垂體前葉促皮質激素細胞上的受體Avpr1a和Avpr1b，并運用沖突－探究實驗和開放臂回避行為實驗發現，該2種受體均與焦慮樣反應有關［20-30］?；贏VPrlb與焦慮的相關研究顯示，AVP與AVPrlb受體結合可介導HPA軸活性，從而參與應激、焦慮的調節［22］;AVP通過作用于AVPrlb受體，結果提高了廣泛性焦慮障礙的發生率［7］;急性戒斷逐漸增加劑量的可卡因，可產生一系列應激反應如焦慮障礙，并誘導HPA軸活性激活，而選擇性AVPrlb受體拮抗劑即SSR149415，可抑制亢進的 HPA軸，緩解應激反應和焦慮情緒［31-32］，且AVP及AVPrlb可作為潛在的抗焦慮藥物作用靶標［31］。另關于AVPrla的研究發現，中樞的AVPrla受體參與焦慮障礙和攻擊行為的調節［33］，且AVP可通過介導AVPrla受體對焦慮障礙的產生發揮重要作用，而AVPrla受體拮抗劑亦具有作為新型抗焦慮藥的可能［8］。綜上可知，焦慮障礙與AVP及其2受體有關。焦慮狀態下，AVP水平呈增高趨勢，拮抗AVPrla、AVPrlb受體則有抗焦慮作用。

綜上，應激、焦慮障礙與AVP及其受體均相關聯，由此從信息分子AVP角度體現出應激與焦慮障礙的密切關系，且焦慮障礙亦被稱為應激性相關障礙［34-35］，這為焦慮障礙的干預機制研究拓展了新視野。

3 針刺可良性調節焦慮障礙

臨床數據表明，針刺治療焦慮障礙等情志病療效顯著，且常以“內關”“神門”穴為主。如對青少年網絡成癮的治療，研究者以“神門”“內關”為主的毫針針刺，結果發現針刺治療具有良好的抗癮效應［36］;電針治療中風后焦慮癥患者，治療者選取“內關”“神門”“百會”等穴位，結果發現其療效與口服西藥帕羅西丁相當，但針刺療法具有起效快、安全性高的優點［37］。基于針灸治療焦慮障礙選穴特點的研究顯示，“神門”“內關”“百會”等出現的頻率最高且療效肯定［38］。

可見，針刺“神門”、“內關”穴具有良好的抗焦慮效應，且其比藥物更安全，值得臨床推廣。

4 針刺“寧心安神”抗焦慮的AVP及其受體機理探討

中醫學認為，焦慮等情志疾病與心腦功能紊亂有關［39］。心主神志和藏神，“心者，君主之官，神明出焉”，且“愁憂恐懼則傷心”;又因“腦為元神之府”，主精神意識、生命活動及感覺運動，且“頭者，精明之府”，故焦慮等情志病的治療應以恢復心腦功能為主。中醫針灸以“寧心安神”為治療原則，常選取手少陰心經和厥陰心包經穴位為主［40］。神門穴為心經的原穴，是心原氣留止的部位，“五臟有疾，當取之十二原”;內關穴是心包經的絡穴及八脈交會穴，而二經屬陰經，其經別具有“離、入、出、合”的特點，可于頭部“合”入相表里的陽經，從而加強陰經與腦部的聯系。可見，“神門”“內關”穴不僅能糾正心功能失常，亦可調節腦功能的異常，從而發揮“寧心安神”功效而實現抗焦慮的目的。

研究發現，針刺“內關”“神門”穴可調節應激引起的AVP異常。如針刺神門穴可減少與母鼠分離后的大鼠早期應激和焦慮行為，并能降低PVN內AVP陽性免疫反應物水平，抑制HPA軸中ACTH、CORT的活性［41］;對于慢性溫和刺激誘導的焦慮樣行為，針刺內關穴可良性下調PVN內AVP和CRH水平，從而緩解焦慮癥狀［42］;經皮穴位電刺激合谷、神門等穴，能糾正血漿AVP和催產素水平的異常，從而可治療消極型和冷模型自閉癥兒童［43］?？梢姡槾獭皟汝P”“神門”可良性調節異常的AVP水平，進而可治療焦慮等應激相關疾病。

基于上述焦慮障礙與AVP及其2受體的相關性，以及中西醫學理論和一系列研究證據，針刺“寧心安神”抗焦慮的AVP及受體機理可能在于針刺“內關”“神門”穴，一方面可調節心臟功能發揮寧心作用，另一方面能改善中樞AVP及其受體功能，減弱下丘腦AVP水平及受體AVPr1a、AVPr1b表達;同時改善與焦慮、AVP密切相關的HPA軸功能，即下丘腦CRH和垂體ACTH的異常，從而恢復中樞神經內分泌功能，恢復腦部功能而實現安神的作用，進而可達到寧心安神而抗焦慮的目的。

綜上，本文主要從AVP及其受體與應激、焦慮障礙與AVP及其受體、針刺可良性抗焦慮及針刺“寧心安神”抗焦慮的AVP及受體機理4方面，探討針刺調節AVP及其受體抗焦慮的可能機理，為針刺“寧心安神”抗焦慮的中樞神經內分泌機制研究提供了部分理論依據，從而為深入開展針刺抗焦慮的作用機制研究奠定基礎。

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表4 不良事件(%)

本次研究在“腎藏精”、“腎生髓通于腦”理論指導下，運用補腎填精法對腎虛證老年性癡呆患者進行臨床干預治療并取得肯定療效，達到改善認知功能及日常生活能力的目的。補腎中藥復方與安理申治療后患者認知功能及日常生活能力均有不同程度好轉，但中藥組在認知功能和日常生活能力等多方面改善要優于安理申，且時效性分析發現中藥組起效時間要早于安理申。實踐已經證明，中醫的辨證施治與靶向治療結合，不僅改善癡呆患者的癥狀，還能標本兼治，延緩病情的發展。中醫藥在治療老年性癡呆方面先天具有優勢，可以起到預防和治療的雙重作用，臨床單純運用單靶點或者單致病途徑的藥物難以取得好的臨床效果，因此治療老年性癡呆應進行多靶點、多途徑治療，同時盡早在癡呆早期進行干預治療。復方中藥中制何首烏、女貞子補腎填精益髓，使腦髓得以充養;淫羊藿、補骨脂補腎壯陽、溫助腎精;黃芪補氣養血，氣血足則精化有源、髓海得充;石菖蒲化痰開竅;川芎可辛散上行，引諸藥上至腦竅，諸藥合用可達填精益髓、醒神開竅之功效。

通過復方中藥治療老年性癡呆已取得的臨床療效來看，其具有巨大的臨床實際研究價值。中醫治療疾病秉承整體觀念和辨證論治的原則，在防治老年性癡呆方面有很強的挖掘潛力，同時結合現代醫學的研究成果和中藥藥理學等進行多學科交叉結合，充分發揮中藥復方制劑的靈活性，促進其研究的快速發展。

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收稿日期:2016-01-17

Mechanism of Anti-anxiety Effect of Tranquillize Mind by Calming the Heart of Acupuncture on AVP and Its Receptors

XIAO Xia，WEI Da-neng，WEI Jing-jin，SHEN Xiao-wei，LENG Jin-cheng，YAO Hong，ZHOU Qi-zhi△
(Acupuncture and moxibustion college of the Chengdu University of TCM，Chengdu 610075，China)

Anxiety disorder is one of serious mental illnesses with intractable treatment，whose pathogenesis is complicated.Recent researches have clearly suggested that arginine vasopressin(AVP)and the receptors including AVPr1a/AVPr1b can be anxiogenic.Tranquillize mind by calming the heart of acupuncture has been chosen as the principle of anti-anxiety in treatment with significant effects，but the mechanisms remained largely unknown.In order to explore with new way of anxiolytic mechanism of Acupuncture’s tranquillize mind by calming the heart function，this paper will discuss following four aspects that including the relationship between AVP and receptors and stress/anxiety disorder.Anxiolytic effects of acupuncture and a possible mechanism of Acupuncture on AVP and its receptors in anti-anxiety.

Acupuncture;Anxiety;AVP;Receptors;Tranquillize mind by calming the heart

R749.7+2

:A

:1006-3250(2016)08-1094-04

2016-02-19

國家自然科學基金資助項目(81173322)-針刺“寧心安神”治療焦慮障礙的利鈉肽-HPA軸調控機制研究;成都中醫藥大學針灸推拿學科科研創新基金(20131201)-針刺對焦慮模型大鼠下丘腦-垂體AVP的調節作用研究

肖 夏(1990-)，女，重慶人，醫學碩士，從事針灸調整神經-內分泌-免疫的機制研究。

△通訊作者:周奇志，女，博士研究生導師，從事針灸調整神經-內分泌-免疫的機制研究，Tel:13628007899，E-mail: zqzj2000@sohu.com。