雙相情感障礙的靜息態功能MRI研究進展

孫堯，王穎，黃力

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雙相情感障礙的靜息態功能MRI研究進展

孫堯，王穎，黃力*

[摘要]磁共振成像(MRI)技術在評估腦解剖結構及功能變化方面得到日益廣泛的應用，并逐漸成為臨床研究雙相障礙(BD)的重要工具。作者就靜息態功能磁共振成像的常用分析方法及其在BD研究中的應用進展進行文獻綜述，以期為BD的病理機制研究提供影像學依據。

[關鍵詞]雙相情感障礙；磁共振成像；腦；腦網絡

國家自然科學基金面上項目(編號：81501456, 81471650)；廣東省社會發展領域科技計劃項目(編號：2014B020212022)；廣東省自然科學基金項目(編號：2014A030313375)；中央高校基本科研業務費專項資金(編號：21615476)

作者單位：

暨南大學附屬第一醫院醫學影像中心，廣州，510630

黃力，E-mail: cjr.huangli@vip.163.com

接受日期：2015-12-02

孫堯, 王穎, 黃力.雙相情感障礙的靜息態功能MRI研究進展.磁共振成像, 2016, 7(1): 77–80.

Progress of resting-state functional magnetic resonance imaging in bipolar disorder

SUN Yao, WANG Ying, HUANG Li*

Center of Medical Imaging, the Fist Affiliated Hospital of Jinan University, Guangzhou, 510630, China

*Correspondence to: Huang L, E-mail: cjr.huangli@vip.163.com

Received 16 Oct 2015, Accepted 10 Dec 2015

ACKNOWLEDGMENTS This work was part of the General Program of National Natural Science Foundation of China (NO.81501456,81471650), Science and Technology Planning Project of Guangdong Province (No.2014B020212022), Natural Science Foundation of Guangdong Province (No.2014A030313375), Research Funds for the Central Universities of China (No.21615476).

Abstract Magnetic resonance imaging (MRI) is widely applied in assessing the changes of functional and structuralbrain, and it is being used as an important tool for clinical diagnosis and evaluation of bipolar disorder (BD).In this paper, the recent progress in studies of resting-state fMRI of BD is reviewed.

Key words Bipolar disorder; Magnetic resonance imaging; Brain; Brain network

雙相情感障礙(bipolar disorder，BD)也稱雙相障礙，是指既有符合癥狀學診斷標準的躁狂或輕躁狂發作，又有抑郁發作的一類心境障礙。多伴有不同程度的認知功能損害并且表現出高度的自殺傾向，是一種高致殘、高負擔的重性精神障礙。隨著神經影像技術的快速發展，如正電子計算機斷層掃描、結構MRI(structural MRI，sMRI)、彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、功能磁共振成像(functional MRI，fMRI)等技術已經廣泛應用于BD的臨床研究, 為研究其病理生理機制提供了強有力的工具，并為BD的早期診斷及療效評估提供了可能的生物學標志物。近些年，隨著靜息態功能磁共振(resting-statef MRI，rs-fMRI)技術及處理分析方法廣泛應用于臨床科研[1]，已有許多研究證實BD在靜息狀態下存在多個腦區局部功能活動及連接上的異常，主要集中于內側前額葉皮質(medial prefrontal cortex，mPFC)，扣帶回前部、后部，背內側丘腦，杏仁核，頂葉皮質及其他與默認網絡(default mode network，DMN)有關的中央-旁邊緣區域[2-3]。筆者將對BD的rsfMRI研究進展做一綜述。

1　 rs-fMRI概述

Biswal在1995年首次提出“靜息態”的概念，即在fMRI非任務狀態下大腦內部BOLD信號的自發調節。靜息狀態下自發腦活動是腦神經活動中最重要的代謝組成成分，這一基線活動反映了促進內在和外在環境整合的神經信號處理過程。rsfMRI實驗設計簡單，重復性好，被試無需做任何任務，易于臨床操作。目前，已廣泛應用于多種精神和神經系統疾病研究。rs-fMRl技術的分析方法主要包括局部腦區活動分析和腦區間功能連接分析。局部腦區活動分析包括：局部一致性(regional homogeneity，ReHo)分析、低頻振幅(amplitude of low—frequency fluctuation，ALFF)分析。功能連接分析包括：基于種子的相關分析(seed-based correlation analysis)、Granger因果分析(Granger causality analysis，GCA)、基于體素鏡像同倫連接(voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC)方法、獨立成分分析(independent component analysis，ICA)及基于圖論的腦網絡分析等。

2　 基于rs-fMRI的BD研究

2.1基于rs-fMRI的BD局部腦區活動研究

ReHo反映局部神經元自發活動在時間上的同步性，用于評估在靜息狀態下區域神經活動的協調水平。已有研究發現BD存在多個腦區的ReHo值異常，且皮質邊緣系統ReHo值的改變與臨床癥狀群及漢密爾頓抑郁評定量表(Hamilton depression scale，HAMD)評分相關[4]，故可作為評估BD患者疾病嚴重程度的潛在有效指標。Liu等[5]研究表明，BD組ReHo顯著增加的區域主要在左額葉內側回和下頂葉。2013年，Liang等[6]在鑒別BD與單相抑郁障礙腦活動模式的變化時發現，與對照組比較，BD患者ReHo值明顯減低的區域在小腦右前葉、腦橋、右中央前回、左中央后回、左額下回和右扣帶回，而ReHo明顯增加的區域在右側島葉皮質，左額中回，左楔前葉，左枕葉，左頂葉，左額上回和左丘腦，且BD與單相抑郁在丘腦的ReHo值存在明顯差異。Gao等[7]研究發現，兒童BD患者ReHo值顯著降低的區域集中在中央前回，雙側額內回、顳中回和右側殼核。Xiao等[8]的研究結果顯示兒童BD患者ReHo值顯著增加的區域在雙側海馬，右側前扣帶回，右側海馬旁回和左側尾狀核；ReHo值顯著減低的區域包括雙側楔前葉，雙側中央前回，雙側額上回，雙側額內側回，右側眶額葉皮質和右側顳上回。雖然，現有研究發現BD有多個腦區活動的異常，但涉及ReHo值改變的腦區分布零散，目前尚無統一結果。此外，這些異常活動的腦區是否與腦體積、患者用藥情況及疾病不同時相(躁狂相、抑郁相、緩解期)相關，尚不得而知。因此，BD患者相關腦區ReHo值改變仍需進一步研究。

ALFF方法是反映區域自主神經活動振幅的指標，可以用來定位靜息狀態下特定受損腦區。目前應用ALFF方法研究BD的報道較少，且結果不盡一致。如Lu等[9]發現BD患者的左楔前葉，左頂上小葉和雙側枕下回ALFF值較對照組減低，而雙側尾狀核，左側蒼白球較對照組增高。Xu等[10]發現BD患者ALFF值顯著增加的區域集中在前額葉皮質，島葉，殼核，并擴展到腹側紋狀體；顯著減低的區域是舌回。Liu等[11]發現BD患者左頂上小葉，左后部島葉ALFF值明顯降低；而右背側前島葉明顯增高。在Liu等[12]的另一篇文章中，通過測量BD患者的ALFF值來證明此方法可反映特定區域的局部屬性，并有助于定位大腦的具體受損區域。雖然不同研究在相似腦區的ALFF值變化可能不同，但均認為ALFF可能是評價BD患者疾病嚴重程度的一個相對客觀的生物學指標。

2.2基于rs-fMRI的BD功能連接研究

多數對于腦功能連接的研究，主要是將感興趣區的rs-fMRI數據作為“種子”，與其余腦區做相關性分析，得出靜息狀態下特定腦區活動的相關性，即所謂的“種子點分析方法”。Anand等[13]的研究顯示BD患者扣帶回前部與左右杏仁核及左蒼白球紋狀體的連接減弱。Favre等[14]研究顯示，與正常對照比較，緩解期BD患者的mPFC和右背外側前額葉皮層之間的連接存在顯著的差異，且mPFC與右側杏仁核之間連接增強與病程相關。Chai等[2]研究發現與對照組比較，BD患者mPFC與島葉之間，mPFC與腹外側前額葉皮質之間連接存在差異，提示其執行功能受損。崔立謙等[15]研究發現與對照組相比，患者組的杏仁核與“內側額葉-邊緣系統”神經環路內部結構的功能連接降低。但是，定義一個感興趣的區域作為“種子點”需要先驗假設，而無法得到大腦連接的全局及多個系統的視圖[16]。

VMHC是一種前沿的功能連接方法，主要用來分析兩側腦半球間的同步活動。此方法的研究可以反映雙側半球間的信息通訊模式，反映腦的信息整合功能。Wang等[17]研究未經治療BDII 患者在靜息狀態下全腦半球間的功能連接，發現患者mPFC和顳下回較正常對照VMHC值減低，未發現VMHC值增加的區域。雖然目前相關研究較少，但現有的研究足以突顯VMHC方法的價值，可為探討BD生理病理學機制提供一個有用而敏感的方法。

GCA是有效連接研究的重要方法，有研究利用GCA對rs-fMRI 和任務態相關的數據對腦功能連接進行分析，結果發現DMN內存在一種特定的交互模式，這種連接可以被定義為mPFC和扣帶回后部皮質的傳入和傳出的影響。Schuyler等[18]通過實驗證實了動態因果模型應用于fMRI的可靠性。Perlman等[19]通過映射雙側杏仁核和前額葉皮層的有效連接來評估BD患者的情感處理能力，發現與正常對照比較，緩解期BD患者在應對負性情緒時雙側杏仁核活動異常活躍，且杏仁核與腹、背前額葉皮層的有效連接異常。Zhou等[16]研究情感任務下的fMRI數據，發現在處理情感任務時左側杏仁核與扣帶皮層之間存在因果關系，這些發現為研究情緒障礙神經機制提供了新的依據。

ICA是一種比較普遍的分析復雜數據的探索性方法，Greicius等[20]發現抑郁癥患者前扣帶回膝下區，丘腦，眶額葉皮質及楔前葉之間，存在顯著增強的功能連接。關于DMN的研究，已證實mPFC和扣帶回后部皮層存在特定的連接模式[16]，Ongur等[21]應用ICA方法對精神分裂患者和BD進行比較研究，結果顯示精神分裂癥和BD患者DMN的mPFC功能連接減低。Khadka等[22]對精神分裂癥、BD患者及其正常一級親屬進行研究，發現了七個功能子網絡的顯著差異。Meda等[23]通過70例精神分裂癥患者與64例BD的比較研究，發現中央/邊緣系統及前額/邊緣系統區域的連接增加。新近的關于BD神經影像學研究也提出BD存在“腹側”情感，“背側”認知兩個環路的異常[24]，其中包括參與情緒表達和調節的前額葉和邊緣系統。De Luca等[25]在研究靜息態腦網絡模式時發現，不同的相關模式涉及大腦不同的功能解剖網絡，血流動力學變化反映的協調神經活動則可能有特定的處理功能，但目前為止這些功能尚不清楚。與此同時，研究通俗地解釋了功能性整合區域的一致性，因此，在缺乏協調活動的特定任務下，此一致性可加深對大腦功能構架的認識。

2.3基于rs-fMRI的BD腦網絡研究

人類大腦介于隨機網絡和規則網絡之間，基于圖論分析，很多研究發現正常人腦的結構和功能網絡具備高度的“小世界”屬性，具有較高的聚類性和較低的最短路徑長度。Gaiteri 等[26]的研究顯示在抑郁癥和其他神經精神疾病的大腦網絡存在小世界和無標度特征，及網絡拓撲屬性改變，這些網絡構架是信息傳遞的高效有序的框架。但目前尚無基于rs-fMRI和圖論分析的BD腦功能網絡研究。Leow等[27]基于DTI和圖論的腦結構網絡分析，發現在全局參數方面BD患者的最短路徑長度增長，集聚系數減和全局效率降低；在節點參數方面，BD患者存在邊緣系統的多個腦區異常，包括是左側海馬，左側眶額葉皮層和雙側扣帶回。這有助于理解BD大腦功能紊亂與腦全局和局部功能網絡拓撲屬性改變之間的關系。另外，新近對小世界拓撲屬性的動態研究也有助于揭示大腦功能的動態變化。

綜上所述，雖然基于不同分析方法的rsfMRI研究對于BD相關腦區改變的結果存在差異，但較一致的發現顯示BD患者異常腦區主要集中在mPFC、前后扣帶回皮層及與邊緣-紋狀體系統之間的連接。另外部分研究顯示BD除了情感神經環路涉及的諸多腦區有所改變，小腦的活動異常也同時存在。在今后的研究中，應選擇同質性BD進行大樣本比較研究，并縱向跟蹤觀察BD不同發展階段的腦功能改變情況。同時，采用多模態神經影像融合方法，及與基因遺傳學的聯合研究，得到更多的腦功能活動信息，以期揭示BD精神癥狀-功能影像異常-神經生物學基礎之間的關系。

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DOI:10.12015/issn.1674-8034.2016.01.015

文獻標識碼：A

中圖分類號：R445.2；R749.4

收稿日期：2015-10-29

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