長期口服小劑量糖皮質激素有效預防多發性硬化復發1例并文獻復習

黃 鑫，劉建國，戚曉昆

?

長期口服小劑量糖皮質激素有效預防多發性硬化復發1例并文獻復習

黃 鑫，劉建國，戚曉昆

[摘要]目的 研究長期口服小劑量糖皮質激素治療多發性硬化(multiple sclerosis，MS)的安全性和有效性，為指導MS緩解期治療提供參考依據。方法 回顧性分析1例確診MS患者緩解期經口服醋酸潑尼松龍片25 mg/d、治療12年的臨床資料，分析患者病例特點及診治經驗，并文獻復習。結果 患者≥4次臨床發作(1996年、2002年、2003年、2015年)，≥2個客觀臨床證據(首次發病頸椎MRI示第4頸椎水平脊髓內長T1、長T2異常信號且呈斑片狀強化，第3次復發頭顱MRI示腦室周圍、近皮質、頸髓多發斑片狀病灶)，診斷復發-緩解型MS(relapsing-remittingmultiple sclerosis，RRMS)明確。于第2次發作后緩解期內長期口服醋酸潑尼松龍片25 mg/d，病情無進展或惡化(除2015年感冒后復發外)，未見明顯不良反應。結論 長期口服小劑量糖皮質激素可作為RRMS緩解期預防復發的安全、簡易治療方法之一，這為RRMS緩解期的臨床治療提供了新的治療思路。

[關鍵詞]多發性硬化；糖皮質激素；治療；復發；預防

[作者單位]510515廣東廣州，南方醫科大學第三臨床醫學院(黃鑫)；100048北京，海軍總醫院神經內科(黃 鑫，劉建國，戚曉昆)

多發性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病，病程多呈緩解、復發或進展。MS患者隨著復發與緩解的反復發生，神經功能缺損癥狀逐漸加重，預防復發顯得尤為重要；而對于因經濟困難等因素無法堅持β-干擾素治療的復發-緩解型MS(relapsing-remittingmultiple sclerosis，RRMS)，如何尋找一種安全、簡易的免疫干預治療方法，成為RRMS緩解期的臨床治療難點。超長時間口服小劑量糖皮質激素(glucocorticoids，GCs)是否有助于降低MS發作頻率、延緩殘障進展，是否能避免股骨頭壞死呢?作者回顧1例RRMS患者緩解期堅持口服醋酸潑尼松龍片(25 mg/d)長達12年，并文獻復習。

1　臨床資料

1.1一般資料 患者，女性，51歲，主因“反復肢體麻木、力弱19年，右眼視物不清13年，加重10 d”于2015年3月10日入院?；颊哂?996年12月23日感冒后出現雙上肢麻木、右側肢體力弱，伴右側胸背部束帶感；頸椎MRI(1996年12月23日)示第4頸椎水平脊髓右側局限性增粗，呈長T1、長T2異常信號，可見斑片狀強化。當地醫院診斷MS，Kurtzke擴展殘疾狀態量表(expanded disability status scale，EDSS) 6.5分(錐體功能3分、感覺功能3分，輔助行走≤20 m)；予地塞米松30 mg靜脈滴注7 d，EDSS 1分(錐體功能1分)；癥狀緩解后出院，院外口服醋酸潑尼松龍片(30 mg/d，每月遞減2.5 mg/d，1997年底停藥)。患者2002年2月感冒后突發頭后枕部、頂部脹痛，右側肢體力弱，伴右側胸背部束帶感、右上肢痛性痙攣發作、右眼視物不清(視力右眼0.3、左眼0.9)、伴飲水嗆咳；頭顱MRI(2002年2月10 日)示雙側基底節區、側腦室旁、皮質下多發點片狀稍長T1、長T2信號；當地醫院診斷MS，EDSS 6.0分(視覺功能6分、腦干功能2分、錐體功能3分、感覺功能2分，輔助行走≤100m)；予地塞米松30mg靜脈滴注7 d，仍有右眼輕度視物模糊(視力右眼0.8、左眼0.9)，余癥狀緩解，EDSS 1.5分(視覺功能1分、錐體功能1分)?；颊?003年1月醋酸潑尼松龍片減量至20 mg/d，1周后逐漸出現右側肢體力弱，EDSS 3.5分(視覺功能1分、錐體功能3分)；自行加量至25 mg/d，右側肢體力弱逐漸緩解(EDSS 1.5分，視覺功能1分、錐體功能1分)，維持25 mg/d 至2015年3月1日。2015年3月1日感冒后再次出現頭后枕部脹痛，伴右側肢體力弱，伴右眼視物不清?；颊咦园l病以來體質量無明顯減輕或加重，飲食正常，睡眠稍差，小便正常，大便干燥。

既往史、個人史、婚育史、家族史無特殊。

1.2檢查

1.2.1入院查體 患者神志清楚，言語流利，高級皮質功能正常；視力右眼0.3、左眼1.0，雙眼視野正常，余顱神經查體未見異常；右下肢肌力Ⅴ-級，余肢體肌力Ⅴ級，四肢肌張力正常；雙側共濟運動及深淺感覺正常；雙側Babinski征、Chaddock征陽性。EDSS 4.5分(視覺功能3分、錐體系統2分、腦干功能1分、直腸功能1分)。

1.2.2輔助檢查 血清免疫檢驗，IgG 5.25 g/L(正常值7.51～15.6 g/L)、IgA 0.64 g/L(正常值0.82～4.53 g/L)，寡克隆區帶(oligoclonal bands，OCB)、抗水通道蛋白4抗體、自身免疫抗體、免疫四項、腫瘤標志物均為陰性。腦脊液檢驗，紅細胞數2×106/L、白細胞數0、蛋白565 mg/L(正常值150～450 mg/ L)、OCB陰性、IgG合成指數1.48(正常值＜0.7)。頭顱MRI(2015年3月12日)示雙側額頂葉皮質下、半卵圓中心及雙側腦室旁多發斑片狀稍長T1、長T2信號(圖1A、圖1D)，液體衰減反轉恢復序列呈高信號(圖1B)，部分垂直腦室分布(圖1E)、彌散加權成像呈高信號(圖1C)、未見強化(圖1D)。視神經MRI未見明顯異常。首次頸椎MRI示第4頸椎水平脊髓內長T1、長T2異常信號，脊髓局限性萎縮，未見強化(圖1F、圖1G)。診斷為RRMS。

結合患者病史、體征、血清及腦脊液檢查和頭顱、頸椎MRI最終診斷RRMS。

圖1　患者頭顱MRI(2015年3月12日)

1.3治療 患者繼續口服醋酸潑尼松龍片25 mg/ d(每2個月減5 mg、維持劑量10～15 mg/d)，加用環磷酰胺(環磷酰胺注射液靜脈滴注、間隔3 d治療1次，劑量分別為0.2、0.4、0.4 g，后口服50 mg、2/d，2015年6月18日停藥，治療總量11 g)，并以阿司匹林、阿托伐他汀鈣片輔助免疫調節，補鈣、補鉀及維生素等神經修復治療。

1.4隨訪 2015年6月25日隨訪:患者口服醋酸潑尼松龍片，單日15 mg/d、雙日20 mg/d，右眼視力較前好轉(視力右眼0.7、左眼0.9)，無其他不適癥狀；EDSS 1.5分(視覺功能1分、錐體功能1分、直腸功能1分)。多次隨訪患者服用醋酸潑尼松龍片治療前后EDSS評分見圖2。

圖2　多次隨訪患者服用醋酸潑尼松龍片治療前后EDSS評分

2　討論

MS是一種中樞神經系統特發性炎性脫髓鞘疾病，85%～90%的患者有不同程度的復發-緩解。本例存在≥2次臨床發作(1996年、2002年、2003年、2015年)，有≥2個客觀臨床證據(首次發病MRI示第4頸椎水平脊髓內長T1、長T2異常信號且呈斑片狀強化，第3次發作MRI示腦室周圍、近皮質、頸髓多發斑片狀病灶)，腦脊液及血清水通道蛋白4抗體陰性、脊髓MRI病灶僅累及1個脊髓節段，不符合視神經脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)診斷標準，盡管患者腦脊液OCB陰性，但是腦脊液IgG合成指數升高，符合2005年及2010年McDonald MS診斷標準[1-2]，屬于復發-緩解型。

MS與NMO同屬于神經系統免疫介導性炎性脫髓鞘疾病，盡管兩者在臨床、影像學及免疫病理方面存在自身特點，但在激素和免疫調節治療方面存在相近之處。GCs在MS、NMO中樞神經系統免疫介導性脫髓鞘疾病急性發作期治療中應用廣泛，RRMS緩解期的長期治療多采用β-干擾素皮下注射或反復大劑量靜脈甲潑尼龍沖擊治療，但長期皮下注射β-干擾素帶來的諸多不便或價格昂貴，或因反復大劑量靜脈甲潑尼龍沖擊治療造成的股骨頭壞死，成為目前RRMS的治療難點。NMO在復發或進展病程中表現出明顯的GCs敏感性和依賴性，其治療管理中也十分重視急性發作和長期維持治療。歐洲神經科學協會聯盟指南指出[3]，緩解期口服潑尼松劑量遞減為5～15 mg/d易復發。Palace等[4]研究發現，NMO緩解期口服潑尼松龍10～20 mg/d長期維持治療，可有效預防NMO復發，倡導長期維持口服最合適的最小劑量GCs成為預防NMO復發的治療新思路。近年來，海軍總醫院神經內科對大量RRMS患者緩解期潑尼松治療效果進行觀察，初步統計發現55%～70%的RRMS患者均在潑尼松減停后癥狀加重或復發。由此，可否將小劑量GCs應用于MS緩解期復發的預防，值得神經科醫師進一步思考和探索。

本例堅持口服小劑量醋酸潑尼松龍片維持治療長達12年，對于緩解期復發的預防取得了較好的療效，2003年3月—2015年3月規律口服醋酸潑尼松龍片(25 mg/d)，臨床癥狀未見進一步加重；2015年3月感冒后復發，聯合環磷酰胺治療后癥狀顯著改善；2015年6月8日環磷酰胺已減停，繼續口服醋酸潑尼松龍片(單日15 mg/d、雙日20 mg/d)，查骨密度未見骨質疏松，近5年來復查空腹血糖稍高(波動于7.0～8.5 mmol/L之間)，無其他藥物不良反應，治療安全性較好。分析其原因:①長期維持最合適的最小劑量GCs，RRMS緩解期GCs治療應重視緩慢逐漸減量，長期維持用藥需要尋找針對患者治療效果最合適的最小劑量[1]。成人每日氫化可的松(即皮質醇)分泌量5～25 mg(即每日激素生理需要量)，醋酸潑尼松龍片5 mg與氫化可的松20 mg效價等同，小劑量GCs(以潑尼松為例)是指＜0.5 mg/(kg·d)。本例醋酸潑尼松龍片維持劑量為20～25 mg/d，屬于GCs最合適的最小劑量，神經功能缺失無顯著進展或加重，安全性較好(EDSS評分見圖2)。②其他免疫輔助療法，他汀類藥物聯合GCs治療RRMS 3個月以上有助于減少病灶數量，降低RRMS復發率，延緩腦萎縮[5]。本例堅持服用阿托伐他汀(20 mg/d)，近10余年考慮病情無顯著進展可能與他汀類藥物的免疫調節和促進髓鞘再生作用存在一定的相關性。③年齡、性別相關性，女性在40歲(2003年以后)后雌激素水平易波動或下調，易誘發MS進展或復發，體外補充小劑量潑尼松可能有助于維持或穩定下丘腦-垂體-腎上腺軸的內分泌調節功能，具有調節和穩定機體神經免疫作用。但是，也有研究認為，輔助應用小劑量潑尼松(10 mg/d)對于RRMS緩解期復發預防療效不佳[6]。作者認為該研究結果可能與GCs試驗劑量不足有關。

本例RRMS患者長達12年的臨床觀察，口服小劑量醋酸潑尼松龍片維持治療對于RRMS緩解期復發的預防有效；2015年3月10日感冒后復發入院，短期內聯合環磷酰胺治療有效。該方法作為RRMS緩解期預防復發的治療僅僅是個個案，而對其長期維持治療的有效性及安全性，尚缺乏大樣本隨機對照研究，有待進一步探索。

【參考文獻】

[1]Polman CH，Reingold SC，Banwell B，etal.Diagnostic criteria for multiple sclerosis:2010 revisions to the McDonald criteria[J].Ann Neurol，2011，69(2):292-302.

[2]Polman CH，Reingold SC，Banwell B，etal.Diagnostic criteria formultiple sclerosis:2005 revisions to the“McDonald criteria”[J].Ann Neurol，2005，69(2):840-846.

[3]Sellner J，Boggild M，Clanet M，et al.EFNS guidelines on diagnosis and management of neuromyelitis optica[J].Eur JNeurol，2010，17(8):1019-1032.

[4]Palace J，Leite MI，Jacob A.A practical guide to the treatmentof neuromyelitis optica[J].Pract Neurol，2012，12(4): 209-214.

[5]Kamm CP，El-Koussy M，Humpert S，et al.Atorvastatin added to interferon beta for relapsingmultiple sclerosis:12-month treatment extension of the randomized multicenter SWABIMS trial[J].PLoSOne，2014，9(1):e86663.

[6]Havrdova E，Zivadinov R，Krasensky J，et al.Randomized study of interferon beta-1a，low-dose azathioprine，and lowdose corticosteroids in multiple sclerosis[J].Mult Scler，2009，15(8):965-976.

Long term oral adm inistration of low-dose glucocorticoids for prevention of multiple sclerosis recurrence:a case report and literature review

HUANG Xin1，2，LIU Jianguo2，QIXiaokun2
(1.The Third Clinical Medical College，Southern Medical University，Guangzhou Guangdong 510515，China；2.Department of Neurology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

[Abstract]Objective To analyze the safety and effectiveness of long-term oral administration of low-dose glucocorticoids therapy onmultiple sclerosis(MS)and provide reference for therapy in remission stage of MS.M ethods A retrospective analysis was performed evaluating one MS patient in our hospital，whowas given oral prednisolone acetate of 25mg/d for 12 years.Clinical characteristics and treatment detailswere analyzed and related literaturewas reviewed and discussed.Results The patient had≥4 times of clinical recurrence(1996，2002，2003，2015)and≥2 objective clinical evidence(periventricular，juxta cortical，and cervical spinal cord)，corresponding to RRMS diagnosis criteria.In remission period after the second attack long-term oral prednisolone acetate of 25mg/d were taken without progression or deterioration(except for recurrence after a cold in 2015).No obvious adverse reaction happened.Conclusion Long term oral administration of lowdose glucocorticoids can be used as a safe and simplemethod for the prevention of recurrence of relapsing-remitting MS recurrence.

[Key words]Multiple sclerosis(MS)；Glucocorticoids；Therapy；Recurrence；Prevention

(收稿日期:2015-12-21 本文編輯:徐海琴)

[通訊作者]戚曉昆，E-mail:bjqxk@sina.com

[基金項目]首都醫學發展科研基金(2009-2054)；海軍總醫院歸國人員創新技術項目(GGCX201205)

doi:10.3969/j.issn.2095-3097.2016.01.010

[中圖分類號]R744.5+1

[文獻標志碼]B

[文章編號]2095-3097(2016)01-0038-04