無金屬參與的氧原子鄰位C( sp3)—S鍵的構筑

鄢東，童孟良

(湖南化工職業技術學院，株洲412004)

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無金屬參與的氧原子鄰位C( sp3)—S鍵的構筑

鄢東，童孟良

(湖南化工職業技術學院，株洲412004)

摘要以二叔丁基過氧化物( DTBP)為氧化劑，苯硫酚為硫化試劑，在無金屬參與的條件下，于120℃下采用一步法合成了硫代芐醚.這種構筑C( sp3)—S鍵的方法具有高原子經濟性和高選擇性的優點，并以較高的收率獲得了一系列目標化合物.

關鍵詞無金屬參與;碳氫活化;硫化;硫代芐醚

近年來，交叉脫氫偶聯反應備受關注［1～3］.交叉脫氫偶聯反應作為碳氫官能團化反應的一種重要途徑，通過氧化斷裂C—H鍵，可直接引入各種官能團構建C—C，C—O和C—N鍵等，不需要使用官能團化的原料底物.交叉脫氫偶聯反應不僅具有理想的原子及步驟經濟性，而且環境友好.交叉脫氫偶聯反應按機理可分為金屬參與的、無金屬參與的及光催化的偶聯等.金屬離子特別是重金屬離子對土壤和水源都會造成污染，因此發展高效的無金屬試劑參與的交叉脫氫偶聯反應具有重要意義.近年來，對無金屬參與的交叉脫氫偶聯反應的研究主要集中在以四氫異喹啉和酰胺類化合物為代表的氮原子鄰位C( sp3)—H鍵的官能團化方面［4～7］，而氧原子鄰位的C( sp3)—H鍵的官能團化反應研究相對較少.Wang等［8］以叔丁基過氧化氫( TBHP)作為氧化劑，實現了苯并噁唑和苯并噻唑的C2與醇或醚α-C( sp3)—H鍵的偶聯反應，構建了C—C鍵.Wan等［9］以TBHP氧化醚的α-C( sp3)—H鍵使其乙酰化.Shi等［10］以過硫酸鉀氧化醚的α-C( sp3)—H鍵，實現了其與吡啶的偶聯反應.

在芐醚類化合物的sp3雜化C—H鍵的官能團化反應中，異色滿是一種具有代表性的底物.異色滿的C1位置通過sp3雜化C—H活化歷程來構筑新的碳雜原子鍵的方法集中于過渡金屬催化或者非金屬催化反應［11～14］，這些催化方法存在需要比較苛刻的反應條件或包含復雜的反應歷程等缺點.交叉脫氫偶聯反應具有條件溫和及操作簡單的優點，目前使用交叉脫氫偶聯反應構筑C—S鍵的報道較少［15，16］.C—S鍵廣泛存在于多種重要的天然產物及藥物分子中［17，18］.因此，發展新型、高效且環境友好的構筑C—S鍵的方法十分緊迫.傳統的構筑方法通常需要預活化反應物，增加了反應的步驟，反應的原子經濟性不高，同時反應底物具有較大的局限性［19，20］.近來，Xiang等［21］報道了一種以二叔丁基過氧化物( DTBP)作為氧化劑，在無過渡金屬參與下，通過交叉脫氫偶聯反應制備具有潛在生物活性的含硫化合物的新方法.基于此，本文構建了在無過渡金屬參與的條件下，直接從苯硫酚出發，在芐醚的芐甲基位置構筑新的C—S鍵的方法體系，為含C( sp3)—S鍵化合物的制備提供了直接且便利的路徑.

1　實驗部分

1.1試劑與儀器

芐醚、芳基硫酚、二叔丁基過氧化物( DTBP)、二氯二氰基苯醌( DDQ)、過硫酸鉀( K2S2O8)、叔丁基過氧化氫( TBHP，70%水溶液，質量分數)、過氧化苯甲酰( BPO)和其它試劑均為進口或國產分析純，未經純化直接使用;薄層層析硅膠和柱層析用硅膠(青島海洋化工廠).

Brucker ARX 400型核磁共振波譜儀( NMR，瑞士Brucker Biospin公司) ; FD-5DX型紅外光譜儀( IR，日本島津儀器公司) ; LCQ-Advantage型質譜儀( MS，美國Thermo-Finnigan公司) ; X-5型顯微熔點儀(河南予華儀器有限公司).

1.2實驗過程

目標化合物3a～3m的合成路線如Scheme 1所示.

Scheme 1　Thioetherification of Isochromans

1.2.1芐醚1的合成參照文獻［18，19］方法合成芐基異丙基醚、芐基苯基醚以及苯甲酸芐基酯.

1.2.2反應條件的優化在14支10 mL反應瓶中，分別依次加入芐基甲基醚( 1 mmol)、苯硫酚( 1. 5 mmol)、不同的氧化劑(氧化劑分別為DTBP，DDQ，K2S2O8，TBHP和BPO)及3 mL溶劑，攪拌下反應，用薄層色譜層析( TLC)監測反應進程.反應結束后冷卻至室溫，減壓除去溶劑，殘余物用淋洗液［V(正己烷)∶V(乙酸乙酯) = 8∶1］通過柱層析色譜進行分離.

1.2.3反應底物的適用性考察在10 mL反應瓶中，依次加入1 mmol芐醚、1. 5 mmol芳硫酚、1. 5 mmol( 219. 2 mg) DTBP及3 mL 1，4-二氧六環，于120℃攪拌反應，用TLC監測反應進程.反應結束后減壓旋轉蒸發除去溶劑，殘余物用淋洗液［V(正己烷)∶V(乙酸乙酯) = 8∶1］通過柱層析色譜進行分離，得到純產物3a～3m.化合物3a～3m的理化數據及波譜數據如表1和表2所示.

Table 1　Appearance，melting points，HR-MS and IR data of compounds 3a—3m

Table 21H NMR，13C NMR data of compounds 3a—3m

Continued

Compd.　1H NMR( 400 MHz，CDCl3)，δ13C NMR( 100 MHz，CDCl3)，δ 3f　7. 48( d，J=7. 8 Hz，2H)，7. 40—7. 30( m，1H)，7. 26—7. 00( m，5H)，6. 45( s，1H)，4. 55—4. 52( m，1H)，3. 98( dd，J = 11. 4，6. 3 Hz，1H)，3. 25—3. 05( m，1H)，2. 65—2. 63( m，1H)，2. 28( s，3H) 137. 4，134. 0，133. 9，132. 2，132. 1，129. 8，128. 9，127. 7，127. 2，126. 1，86. 4，77. 4，77. 1，76. 9，58. 2，27. 9，21. 2 3g　7. 31—7. 25( m，7H)，6. 84( d，J=8. 2 Hz，2H)，5. 68( s，1H)，3. 82( s，3H)，3. 42( s，3H) 141. 3，139. 0，134. 3，133. 2，129. 4，128. 2，127. 6，125. 2，90. 2，58. 2，56. 8 3h　7. 30—7. 29( d，J=8. 3 Hz，4H)，7. 25—7. 22( m，5H)，5. 80( s，1H)，3. 82( s，3H)，3. 38( s，3H) 138. 3，136. 0，133. 5，132. 8，132. 0，129. 3，128. 2，127. 6，126. 9，89. 2，55. 9 3i　7. 31—7. 22( m，7H)，7. 08( d，J=8. 2 Hz，2H)，5. 68( s，1H)，3. 51( m，2H)，1. 27( s，3H)，1. 26( s，6H) 139. 6，138.9，133.3，131.2，130.8，129.1，128.7，126.4，87.9，78.2，23.7，21.2 3j　7. 32—7. 28( m，6H)，7. 24( t，J = 7. 5 Hz，1H)，6. 98( d，J = 8. 2 Hz，2H)，5. 68( s，1H)，3. 68( s，1H)，3. 47( m，1H)，1. 24( s，3H)，1. 22 ( s，6H) 142. 8，138. 9，133. 3，131. 2，130. 8，128. 7，126. 4，115. 6，87. 9，75. 2，56. 0，22. 7，21. 2 3k　7. 32—7. 28( m，6H)，7. 28—7. 21( m，3H)，5. 68( s，1H)，3. 47( m，1H)，1. 24( s，3H)，1. 22( s，6H) 138. 9，135. 5，133. 6，132. 2，129. 9，128. 9，128. 2，126. 4，87. 9，75. 2，21. 2 3l　7. 43—7. 31( m，5H)，7. 24—7. 19( m，4H)，6. 49( s，1H)，4. 55—4. 53 ( m，2H)，3. 20—3. 09( m，1H)，2. 72( dd，J=16. 5，2. 4 Hz，1H) 136. 6，132. 9，132. 5，132. 3，132. 2，128. 1，127. 9，126. 9，126. 1，125. 2，85. 1，57. 4，25. 9 3m　7. 62( d，J=7. 8 Hz，2H)，7. 41—7. 32( m，1H)，7. 26—7. 00( m，5H)，6. 45( s，1H)，4. 55( m，1H)，3. 98( dd，J=11. 4，6. 3 Hz，1H)，3. 25—3. 05( m，1H)，2. 65( dd，J=16. 5，2. 9 Hz，1H)，2. 28( s，3H) 138. 4，136. 0，133. 5，132. 7，132. 0，129. 3，128. 2，127. 6，126. 9，126. 1，125. 2，85. 1，57. 5，25. 8

2　結果與討論

2.1反應條件的優化

為了獲得最佳的反應條件，以芐甲醚( 1a)和苯硫酚( 2a)為模板底物進行了一系列實驗.首先對氧化劑進行了篩選:在120℃下，在反應體系中分別加入4 mmol的DTBP，DDQ，K2S2O8，TBHP和BPO(表3，Entries 1～5).當以K2S2O8與BPO作為氧化劑時，反應基本未進行，而添加DTBP的實驗得到了較高產率.因此選擇DTBP作為本反應的氧化劑，并對其用量進行了考察(表3，Entries 6～9).實驗嘗試降低氧化劑的用量，當DTBP的添加量從4 mmol逐漸降低到1. 5 mmol時，反應產率達到最高，而進一步降低為1. 0 mmol時，產率下降.其次考察了反應溫度對產率的影響，結果表明，反應溫度的提高或者降低均降低了產率，100和140℃所得收率分別為58%和67%(表3，Entries 10和11).最后，對反應溶劑進行了篩選(表3，Entries 12～14)，結果表明，1，4-二氧六環作為溶劑時，反應產率優于氯

Table 3　Optimization of the reactions between thiophenol and benzyl ethera

苯和苯.綜上，確定了最佳反應條件:以過氧叔丁醚( DTBP，1. 5 mmol)作為氧化劑，1，4-二氧六環作為反應溶劑，反應溫度為120℃，反應時間為12 h.

2.2反應底物的適用性

根據最佳反應條件，對反應底物的適用范圍進行了考察(表4).使用不同取代基的芐醚，如芐乙醚、芐異丙醚以及芐基苯基醚等代替苯甲醚進行實驗時，均可與苯硫酚順利反應(表4，Entries 1～4)，且異丙基、苯基等體積較大的基團并未降低反應收率.而以苯甲酸芐基酯作為反應底物時，反應可以順利進行并獲得74%的收率，擴大了底物的適用性(表4，Entry 5).以不同取代基的苯硫酚進行實驗(表4，Entries 6～11)，在苯硫酚的對位引入供電子取代基(甲基、甲氧基)或吸電子取代基(氯原子)，反應均獲得較好的收率，說明反應的適用性較好.此外，還使用異色滿作為反應底物，由于異色滿的雜環上同時存在普通的sp3雜化的C—H鍵以及芐基上的sp3雜化的C—H鍵，因此其分子上C( sp3)—H鍵的選擇性具有挑戰性，而在本文實驗條件下，反應能獲得唯一的芐基C( sp3)—H鍵反應產物，且產率良好(表4，Entries 12和13).

Table 4　Scope of the reactiona

2.3反應機理

Scheme 2　Proposed reaction mechanism

為了考察反應歷程，在反應體系中加入自由基淬滅劑四甲基哌啶氮氧化物( TEMPO，1. 5 mmol)，反應12 h后收率降至8%.由此推斷反應按照自由基機理進行.基于文獻［10，21］報道及對比實驗結果，推測該反應的機理如Scheme 2所示.首先，芐醚與DTBP反應得到自由基中間體A，中間體A與硫酚進一步反應得到產物3.

3　結　論

利用交叉脫氫偶聯反應策略，以過氧叔丁醚為氧化劑，苯硫酚為硫化試劑，一步合成了硫代芐醚.與已有方法相比，本反應無金屬參與、操作簡單，具有高原子經濟性和高選擇性、更符合綠色化學的要求，因此具有更好的應用價值.

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Metal-free Thiolation of C( sp3)—S Bond Adjacent to an Oxygen Atom?

YAN Dong，TONG Mengliang*
( Hunan Chemical Vocational Technology College，Zhuzhou 412004，China)

Abstract The formation of C—S bonds is one of the most important transformations in organic chemistry due to the high prevalence of sulfur-containing molecules of biological and pharmaceutical relevance.Crossdehydrogenative coupling( CDC) is more atom economical and environmentally friendly than traditional crosscoupling reactions.A facile and transition metal-free methodology for construction of C( sp3)—S bond was herein reported.With ditertbutyl peroxide( DTBP) as oxidant and thiophenol as thioetherification regent under 120℃，the high atom-efficiency and selective system offered the thiobenzylethers as products in acceptable to good yields.These new compounds were characterized via infrared( IR)，nuclear magnetic resonance( NMR)，and mass spectrometry( MS).The possible mechanism for the reaction was suggested as followed: benzyl ethers was oxidized by DTBP to generate intermediates A，which further reacted with thiophenol to form desired products.This direct thiolation method is a new protocol for the construction of C—S bonds，which might be very valuable and attractive in sulfur chemistry and radical chemistry.

Keywords Metal free; C—H activation; Thiolation; Thiobenzylether( Ed.: P，H，W，K)

?Supported by the Scientific Research Fund of Hunan Provincial Education Department，China( Nos.13C236，15C0464).

基金項目:湖南省教育廳科學研究項目(批準號: 13C236，15C0464)資助.

收稿日期:2015-06-12.網絡出版日期: 2016-01-14.

doi:10.7503/cjcu20150465

中圖分類號O621.3

文獻標志碼A

聯系人簡介:童孟良，男，教授，高級工程師，主要從事金屬催化反應研究.E-mail: 13973327103@ 163. com